董伯升,徐克友,張靜,張淼

(周口市中心醫(yī)院 腫瘤內科,河南 周口 466000)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌,也是較為嚴重的公共衛(wèi)生問題,是癌癥相關死亡的主要原因[1]。盡管臨床篩查、監(jiān)測規(guī)則和影像學檢查方面有所改善,但超過3/4的HCC患者在診斷時仍表現(xiàn)為疾病晚期[2]。晚期HCC患者不適合接受根治性治療,包括切除、肝移植和消融術或經導管動脈化療栓塞術[3]。肝細胞癌通常在肝硬化存在的情況下發(fā)生,在非肝硬化的慢性肝病中較少發(fā)生,在健康肝臟中很少發(fā)生,不可切除的HCC患者若并發(fā)肝硬化會有較差預后[4]。因此在預先考慮患者的病情下,對不可切除的HCC患者進行最佳治療是目前臨床探究中較為重要的問題。信迪利單抗可用于肝細胞癌的治療,是一種人類免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)單克隆抗體(human monoclonal antibody,HuMAb),可與程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)受體結合,阻斷其與程序性細胞死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)和PD-L2之間的相互作用介導的免疫抑制反應,增強抗腫瘤免疫效應[5-6]。且該藥物為第一個被納入抗腫瘤醫(yī)保藥物,可以顯著降低患者的經濟負擔[7]。指南中表明,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗是用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療藥物[8]。本研究為探討其具體應用效果和對不可切除的HCC患者血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9,MMP-9)指標的影響,對本院80例不可切除的HCC患者臨床效果進行研究,內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月在周口市中心醫(yī)院確診的80例不可切除肝細胞肝癌患者。(1)納入標準:①患者臨床病理診斷為肝癌患者;②患者年齡≥18歲;③患者影像學檢查中至少存在1個以上可測量病灶;④患者巴塞羅那肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)[9]為B期或C期;⑤患者肝功能Child-Pugh分級[10]為A/B級。(2)排除標準:①患者合并有其他惡性腫瘤;②患者有自身免疫性疾病病史、乙型和丙型肝炎病毒合并感染以及未經治療或未完全治療的食管或胃靜脈曲張伴出血或出血高風險;③患者近期使用其他抗腫瘤療法治療;④患者肝功能為Child-Pugh C級;⑤患者為妊娠/哺乳期婦女。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關倫理準則,已免去/已豁免知情同意及倫理審批。根據患者治療方式將患者分為單抗聯(lián)合組44例和對照組36例。

對照組患者的年齡為25～65歲,平均(46.32±11.02)歲,其中男16例,女20例,患者基線甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平<400 μg·L-117例,≥400 μg·L-119例,患者美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0分18例、1分11例、2分7例,患者的BCLC分期B期17例,C期19例,患者肝功能Child-Pugh分級A級15例,B級21例,既往行肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療患者8例,未行TACE治療患者28例。單抗聯(lián)合組患者的年齡為24～66歲,平均(45.28±10.85)歲,其中男性20例,女性24例,患者基線AFP水平<400 μg·L-120例,≥400 μg·L-124例,患者ECOG評分0分23例、1分13例、2分8例,患者的BCLC分期B期18例,C期26例,患者肝功能Child-Pugh分級A級17例,B級27例,既往行TACE治療患者12例,未行TACE治療患者32例。將單抗聯(lián)合組患者作為基準組進行傾向評分匹配匹配,經傾向性評分和治療過程中剔除后,最終得到80例患者,匹配后兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組患者治療時每日口服甲苯磺酸索拉非尼片(江西山香藥業(yè)有限公司,國藥準字H20203397)0.4 g,每日2次,服用至病情進展或因不良反應不能耐受。

單抗聯(lián)合組患者接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療,信迪利單抗(信達生物制藥有限公司,國藥準字S20190016)靜脈輸注劑量為3 mg·kg-1,患者每3周給藥1次,直至無臨床獲益或出現(xiàn)不能耐受的相關毒副反應。貝伐珠單抗(瑞士羅氏制藥公司Genentech Inc.,注冊證號:S20120068)15 mg·kg-1靜脈滴注治療,每3周給藥1次,直至無臨床獲益或出現(xiàn)不能耐受的相關毒副反應。

兩組患者均持續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患者的病情控制率和客觀緩解率,根據《臨床腫瘤內科手冊》[11]制定標準:完全緩解為所有目標病灶消失,影像學顯示腫瘤病灶完全消失或者增強MRI示腫瘤完全沒有活性,至少維持4周;部分緩解為患者基線病灶最大徑和減少至30%以下且至少維持4周;病變穩(wěn)定為基線病灶最大徑和減少但是未達部分緩解;病變進展為基線病灶最大徑和增加>20%?；颊呒膊】刂坡蕿橥耆徑狻⒉糠志徑?、病變穩(wěn)定例數占總例數的百分數?；颊呖陀^緩解率為完全緩解、部分緩解例數占總例數的百分數。

(2)比較兩組患者治療前、治療2個周期后、治療4個周期后血清VEGF和MMP-9水平,所有研究對象于清晨空腹狀態(tài)下取靜脈血3 mL,3 000 r·min-1轉速離心10 min,分離上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9和VEGF水平。

(3)比較兩組患者的毒副作用發(fā)生率,包括手足綜合征(hand foot syndrome,HFS)、腹瀉、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)升高、血膽紅素升高、血小板減少、脫發(fā)、蛋白尿、高血壓、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高、皮疹、發(fā)熱、低蛋白血癥、貧血、甲狀腺功能減退,根據常見不良事件評價標準CTCAE 5.0版,將不良反應分為1～5級。

(4)所有患者隨訪截至2023年7月,所有患者隨訪時間為6～30個月,中位隨訪時間18個月,隨訪記錄患者的生存狀態(tài)(生存、死亡、復發(fā)或進展)。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 病情控制率和客觀緩解率對比

單抗聯(lián)合組患者的病情控制率為77.27%,對照組為44.44%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。單抗聯(lián)合組患者的客觀緩解率為25.00%,對照組為5.56%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病情控制率和客觀緩解率對比(n,%)

2.2 治療前、治療2個周期后、治療4個周期后血清MMP-9和VEGF水平比較

治療前,兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,單抗聯(lián)合組患者的血清VEGF和MMP-9水平均不斷降低,且較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療2個周期后、治療4個周期后血清MMP-9和VEGF水平比較

2.3 毒副作用發(fā)生率比較

單抗聯(lián)合組患者的甲狀腺功能減退發(fā)生率為18.18%,對照組為2.78%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);單抗聯(lián)合組患者的脫發(fā)和HFS發(fā)生率均為0,對照組的脫發(fā)和HFS發(fā)生率分別為22.22%和27.78%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副作用發(fā)生率比較(n,%)

2.4 生存分析

單抗聯(lián)合組患者總生存率為45.44%,中位OS為16.9個月,對照組總生存率為23.60%,中位OS為10.5個月,兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.733,P=0.030),見圖1。單抗聯(lián)合組患者無進展生存率為24.03%,PFS為4.8個月,對照組無進展生存率為5.01%,中位PFS為3個月,兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.386,P=0.036),見圖2。

圖1 兩組患者總生存曲線

圖2 兩組患者無進展生存曲線

3 討論

肝癌是第六大常見惡性腫瘤,也是癌癥死亡的第三大原因。臨床中會根據患者的腫瘤分期和肝功能,確定患者的預后和治療計劃[12]。HCC在早期可通過切除、肝移植或消融治療,但是由于缺乏癥狀,HCC患者通常在中期或晚期被識別[13]。一項針對中國HCC患者治療現(xiàn)狀的調查表明,大多數HCC患者在確診時已處于疾病的中晚期,不再有機會接受手術。過去全身治療效果有限,近幾年靶向治療和免疫治療藥物的出現(xiàn)為HCC的非手術治療帶來了希望。可以通過全身或局部治療,將晚期不能手術的腫瘤轉變?yōu)樵缙诳墒中g的腫瘤。

本研究結果顯示,單抗聯(lián)合組患者病情控制率更佳,且觀察者血清VEGF、MMP-9水平改善情況更好,貝伐珠單抗會對VEGF通路起到一定的抑制作用,降低血管通透度,阻斷腫瘤血管的生長[14]。信迪利單抗是一種新型的PD-1有關抑制劑[15],對于PD-1和其配體可以產生較強的阻斷作用,且作用發(fā)揮更穩(wěn)定,維持時間較為持久,可以幫助效應T細胞在腫瘤組織內部大量聚集及浸潤,進而引起較強抗腫瘤有關免疫應答,并幫助T細胞的抗腫瘤作用恢復,可以有效地代謝[16]。將信迪利單抗、貝伐珠單抗聯(lián)用,能起到協(xié)同治療作用,抑制腫瘤生長的同時,提升患者機體的免疫應答反應,雙效同步治療可以進一步增強抗腫瘤效果,加快腫瘤細胞凋亡,進而使患者獲得理想療效。且研究顯示信迪利單抗在體內具有可接受的安全性,亦具有較弱的免疫原性,在抗藥物抗體中具有低檢出率[17],故單抗聯(lián)合組未表現(xiàn)出顯著的毒副作用反應。

免疫檢查點抑制劑已經出現(xiàn)在不可切除HCC患者的一線和二線治療中,并成為一個動態(tài)領域,不斷評估新的組合[18]。鑒于抗血管生成治療已顯示出直接或間接緩解免疫抑制的潛力[19],且可以促進腫瘤血管正?；?。這表明免疫療法和抗血管生成可能具有協(xié)同的抗腫瘤作用。結合免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物的臨床益處已在實體瘤的各種臨床研究中報道。本研究結果顯示,單抗聯(lián)合組患者中位OS和中位PFS分別為10.5個月和3個月,均較對照組長,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝細胞肝癌患者具有一定的有效性和安全性。

4 結論

信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以較好地控制不可切除肝細胞肝癌患者病情發(fā)展,顯著降低血清腫瘤相關因子水平,提高生存率,且安全性較好,值得在臨床推廣應用。