劉棚越,王莎莎,徐國(guó)良,閆擁軍

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.泌尿外科;b.麻醉與圍手術(shù)醫(yī)學(xué)科,河南 開(kāi)封 475000)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)高發(fā)性惡性腫瘤,在老年男性中發(fā)病率極高,發(fā)病率隨患者年齡增長(zhǎng)而升高,80%病例發(fā)生于65歲以上男性,目前其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì),是男性惡性腫瘤死亡的重要原因之一[1-2]。前列腺癌的致病因素尚未完全闡明,可能與年齡、遺傳、食物、激素等有關(guān)[3]。早期前列腺癌多無(wú)明顯癥狀表現(xiàn),隨腫瘤生長(zhǎng),可出現(xiàn)下尿路梗阻癥狀,發(fā)生骨轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)骨痛,治療主要以手術(shù)輔以放化療、內(nèi)分泌治療為主[4]。自2004年多西他賽用于前列腺癌的化療后,逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床,并顯示出一定生存效益[5]。但多數(shù)患者在多周期多西他賽治療后出現(xiàn)耐藥性,給預(yù)后帶來(lái)不利影響,對(duì)此,其他化療藥物被逐漸應(yīng)用到前列腺癌的臨床治療中,其中鉑類(lèi)作為常用化療的一類(lèi)藥物,在單一和聯(lián)合治療的多項(xiàng)研究中顯示出一定潛力[6-7]。目前單多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌具有良好的近期療效,但遠(yuǎn)期預(yù)后多尚不清晰。鑒于此,本研究通過(guò)對(duì)145例多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,旨在探討其治療的遠(yuǎn)期預(yù)后,以及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年3月至2018年3月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的145例前列腺癌患者臨床資料。本研究經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):符合《前列腺癌診斷治療指南》[8]中前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),早期多無(wú)癥狀,中晚期可出現(xiàn)尿頻、尿急、排尿費(fèi)力,骨盆及下肢疼痛,體重下降、食欲減退,病理性骨折,貧血、下肢癱瘓等,前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢查≥4 μg·L-1,經(jīng)直腸超聲檢查可尋找到前列腺及周?chē)M織結(jié)構(gòu)可疑病灶,B超檢查顯示前列腺低回聲結(jié)節(jié),前列腺活檢穿刺病理學(xué)檢查確診;患者年齡45～78歲,臨床分期Ⅲ～Ⅳ期;隨訪和臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):接受其他方式或藥物治療患者,或其他部分并惡性腫瘤患者;隨訪時(shí)間<5 a患者。

1.3 治療方法

所有患者確診后2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行多西他賽聯(lián)合卡鉑化療方案治療,同時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)雄激素阻斷治療,28 d為1個(gè)周期,每個(gè)周期開(kāi)始前需進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、前列腺特異抗原檢查,治療期間需指導(dǎo)患者低鹽飲食;每個(gè)周期開(kāi)始第1天靜脈滴注多西他賽注射液[太極集團(tuán)四川太極制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20123401,規(guī)格1 mL∶40 mg(附帶溶劑3.0 mL)],劑量為75 mg·m-2,1 h滴注完,第2天靜脈滴注注射用卡鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20044177,規(guī)格100 mg),劑量按照體表面積1次0.3～0.4 g·m-2給藥,1～2 h滴注完;另外所有患者治療前1 d晚上10點(diǎn)和治療前3 h、1 h需口服地塞米松片(福州海王福藥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H35021170,規(guī)格0.75 mg)7.5 mg,治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血常規(guī)及不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1預(yù)后評(píng)估

治療4個(gè)周期后對(duì)145例前列腺癌進(jìn)行隨訪,隨訪時(shí)間為5 a,將5 a內(nèi)生存患者定義為預(yù)后良好,死亡患者定義為預(yù)后不良。

1.4.2臨床資料

收集145例前列腺癌患者臨床資料,包括年齡、民族、婚姻、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)、病程、前列腺體積、腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度,治療前PSA、Gleason評(píng)分[9]、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、堿性磷酸酶,合并高血壓、糖尿病情、高脂血癥情況。

1.4.3影響因素

分析影響多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌的遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 遠(yuǎn)期預(yù)后情況

145例患者隨訪5 a,患者出院后5 a內(nèi)生存占比62.07%(90/145),納入預(yù)后良好組;死亡占比37.93%(55/145),納入預(yù)后不良組。

2.2 不同預(yù)后臨床資料比較

預(yù)后不良組患者年齡及治療前PSA水平、Gleason評(píng)分高于預(yù)后良好組,治療前血紅蛋白水平低于預(yù)后良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同預(yù)后臨床資料比較

2.3 多因素回歸分析

高齡及治療前PSA高水平、Gleason高評(píng)分、血紅蛋白低水平是影響多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌的遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌的遠(yuǎn)期預(yù)后的logistic多因素回歸分析

3 討論

我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),其診斷、治療目前已取得一些進(jìn)展,但多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期,失去手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī),因此,前列腺癌仍是威脅男性生命健康的常見(jiàn)疾病[10]。中晚期前列腺癌的治療一直是臨床關(guān)注熱點(diǎn)問(wèn)題。過(guò)去,化療在中晚期前列腺癌中的作用越來(lái)越大,米托蒽醌是一種半合成的抗腫瘤藥物,曾是抗前列腺癌藥物的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥,但2004年,兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)多西他賽比米托蒽醌治療前列腺癌更利于患者預(yù)后,并為多西他賽在前列腺癌一線治療中奠定重要地位,目前多西他賽化療已貫穿前列腺癌治療的基礎(chǔ)治療手段[5,11]。鉑類(lèi)屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,通過(guò)與細(xì)胞DNA形成Pt-DNA加合物,從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡,進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果,同時(shí)鉑類(lèi)藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制和廣泛抗癌譜,成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一[12]。研究表明,鉑類(lèi)對(duì)晚期前列腺癌有活性,單獨(dú)使用或聯(lián)合用藥治療均具有積極作用[13]。在中晚期前列腺癌化療中,最常見(jiàn)鉑類(lèi)藥物包括卡鉑、順鉑,既往鉑類(lèi)治療中晚期前列腺癌中,卡鉑聯(lián)合紫杉醇類(lèi)應(yīng)用最廣,可提高PSA反應(yīng)率,延長(zhǎng)患者生存期[14]?？ㄣK為第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物,抗腫瘤活性強(qiáng),毒性較低。本研究選擇多西他賽聯(lián)合卡鉑治療方案,用于腫瘤高負(fù)荷或多西他賽抵抗的中晚期前列腺癌,力求讓患者獲得更好的生存利益。本研究結(jié)果顯示,多西他賽聯(lián)合卡鉑治療中晚期前列腺癌的5 a生存占比62.07%。

已有研究發(fā)現(xiàn),一些變量是多西他賽治療前列腺癌的預(yù)后因素,如年齡、臨床分期、Gleason評(píng)分、PSA水平、疼痛存在、血紅蛋白、前列腺體積、基因標(biāo)志物等[15-16]。本研究結(jié)果顯示,高齡及治療前PSA高水平、Gleason高評(píng)分、血紅蛋白低水平是影響多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌的遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。前列腺癌的發(fā)病與年齡有明顯關(guān)系,隨年齡增長(zhǎng),發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,劉俊等[17]研究發(fā)現(xiàn),隨前列腺癌患者確診年齡增加,死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高;Miyake等[18]研究發(fā)現(xiàn),年齡是前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,年齡≤70歲的前列腺癌患者預(yù)后較年齡>70歲患者好;但禮彥俠等[19]研究表明,年齡并不是影響前列腺癌患者預(yù)后的影響因素。因此,研究前列腺癌患者年齡與預(yù)后的關(guān)系時(shí),應(yīng)與臨床分期、治療等因素結(jié)合而論。PSA存在于精液、前列腺組織、血液中,其水平升高不一定為前列腺癌,一些良性疾病,如前列腺炎、直腸指檢、膀胱鏡檢查等也會(huì)導(dǎo)致PSA水平短暫升高[20]。但PSA作為前列腺癌腫瘤標(biāo)志物,具有較高的組織器官特異性,對(duì)其患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值已被證實(shí)[21]。Hammarsten等[22]研究顯示,血清PSA水平與前列腺癌增殖狀態(tài)有關(guān),其水平越高,腫瘤增殖程度越高,預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)越高。Gleason評(píng)分是臨床醫(yī)生為前列腺癌治療方案制定和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo),可直接反映前列腺癌患者腫瘤分化情況,隨評(píng)分增高,腫瘤分化程度越低,惡性程度高,預(yù)后越差[23]。Gleason評(píng)分>7分的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)分≤7分患者的41.9%,評(píng)分較高患者預(yù)后較差[23]。李步堂等[24]研究顯示,Gleason評(píng)分是前列腺癌預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果相符。惡性腫瘤瘤體組織血供較豐富,對(duì)人體長(zhǎng)期損耗可致血紅蛋白水平下降,而在人體中,血紅蛋白主要發(fā)揮攜氧作用,血紅蛋白水平下降,體內(nèi)水平降低,腫瘤細(xì)胞缺氧,造成腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性降低,機(jī)體缺氧、貧血對(duì)化療藥物耐受性降低,導(dǎo)致患者不能順利完成化療療程,影響療效[25]。研究發(fā)現(xiàn),血紅蛋白>120 g·L-1的前列腺癌化療患者生存預(yù)后良好[26]。本研究發(fā)現(xiàn),預(yù)后良好患者血紅蛋白水平高于預(yù)后不良患者,進(jìn)一步經(jīng)多因素分析顯示,血紅蛋白水平低是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,建議治療前,對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行貧血糾正,改善血氧含量,促進(jìn)多西他賽聯(lián)合卡鉑治療療效,或許可提高患者遠(yuǎn)期預(yù)后。但也有研究顯示,血紅蛋白與前列腺癌患者化療生存預(yù)后無(wú)相關(guān)性[27],與本研究結(jié)果不同,主要原因考慮到不排除種族差異和患者選擇偏差的可能。鄭軍等[28]研究結(jié)果顯示,年齡、PSA水平、血紅蛋白水平是晚期前列腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,與本研究結(jié)果相符。

4 結(jié)論

多西他賽聯(lián)合卡鉑治療前列腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后良好,生存率為62.07%,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的因素包括患者年齡、治療前PSA水平、Gleason評(píng)分、血紅蛋白水平等。但由于本研究屬于回顧性分析,樣本量較小,數(shù)據(jù)采集和整理過(guò)程可能存在一定偏差,后期需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究證實(shí)結(jié)論。