師金娟 張 慧 張 莉 胡春平 劉曼曼 馮珍鳳 陳見紡 嚴(yán) 軍△

(1.上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 201899;2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院感染科,上海 201800;3.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科,上海 201800)

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是與甲狀腺功能異常密切相關(guān)的炎癥性免疫性疾病。以結(jié)膜水腫、眼瞼增厚、眼球突出、復(fù)視為主要表現(xiàn),嚴(yán)重者可出現(xiàn)失明[1]。而在Graves病患者中,大約每20人中就有1人患有中重度TAO[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、局部放療及手術(shù)等方法治療,患者接受程度不高,且副作用大。相較于西醫(yī)治療,中醫(yī)辨證論治在緩解TAO臨床癥狀、減輕副作用、改善免疫方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。健脾利濕化痰祛瘀法治療活動(dòng)期TAO的組方為上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成,既往研究顯示,該組方治療TAO總有效率為85.71%[4]。2020年10月至2021年12月,我們采用健脾利濕化痰祛瘀法治療活動(dòng)期TAO 45例,并與注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針靜脈滴注治療45例對(duì)照,觀察對(duì)患者突眼度、臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、透明質(zhì)酸(HA)水平的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的中重度活動(dòng)期TAO患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組45例,男17例,女28例;年齡18～58歲,平均(41.9±13.2)歲;病程9～65個(gè)月,平均(25.2±13.8)個(gè)月。對(duì)照組45例,男19例,女26例;年齡18～60歲,平均(41.7±14.6)歲;病程8～58個(gè)月,平均(24.0±14.1)個(gè)月。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[5]及2021年歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)/歐洲Graves眼病專家組(EUGOGO)Graves眼病指南中關(guān)于Graves眼病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究?jī)H選取甲狀腺功能亢進(jìn)癥所致的TAO患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[11]辨證為脾虛濕阻、痰結(jié)血瘀證。主癥:目突,眼瞼腫脹,畏光流淚;次癥:神疲乏力,少氣懶言,大便稀溏。舌質(zhì)淡胖或紫暗,舌苔白膩,脈細(xì)澀或緩。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);中重度活動(dòng)期TAO[7-8],CAS≥3分[9];本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他導(dǎo)致突眼的疾病;②合并心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性及繼發(fā)性疾病者;③血清甲狀腺素水平不正常;④妊娠或哺乳期婦女;⑤對(duì)本研究中藥物或治療不耐受者。

1.3 治療方法 2組均予常規(guī)抗甲狀腺藥物治療。

1.3.1 對(duì)照組 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20070007)500 mg,加入0.9%氯化鈉注射液500 mL,每周1次靜脈滴注,連續(xù)給藥6周,6周后減量為250 mg/周,再連續(xù)給藥6周,累計(jì)給藥量4.5 g。

1.3.2 治療組 予健脾利濕化痰祛瘀法治療。藥物組成:黃芪30 g,生白術(shù)10 g,茯苓15 g,半夏10 g,陳皮10 g,夏枯草15 g,穿山龍30 g,防己10 g,車前子15 g,水蛭6 g,炙甘草6 g。每日1劑,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察患者的中醫(yī)證候評(píng)分、突眼度、CAS評(píng)分、HA、IGF-1的變化情況及治療結(jié)束后不良反應(yīng)情況。

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]對(duì)眼瞼腫脹、畏光流淚、神疲乏力、少氣懶言、大便稀溏癥狀進(jìn)行評(píng)分,按照癥狀無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3分,治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.4.2 突眼度 使用眼球突出計(jì)測(cè)量,分別于治療前后及第24周隨訪時(shí)各測(cè)1次。

1.4.3 CAS評(píng)分 參照EUGOGO推薦的臨床評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6],共7項(xiàng)評(píng)分,每項(xiàng)1分,≥3分為活動(dòng)期。分別于治療前后及第24周隨訪時(shí)各測(cè)1次。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后及第24周隨訪時(shí)均清晨空腹采集肘靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HA、IGF-1水平。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制:療效指數(shù)≥90%;顯效:70%≤療效指數(shù)<90%;有效:30%≤療效指數(shù)<70%;無(wú)效:療效指數(shù)<30%[10]。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候評(píng)分-治療后中醫(yī)證候評(píng)分)/治療前中醫(yī)證候評(píng)分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.3%(42/45),對(duì)照組總有效率68.9%(31/45),治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對(duì)照組,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)照組治療后畏光流淚、眼瞼腫脹評(píng)分均較本組治療前降低,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分,

2.3 2組治療前后突眼度比較 2組治療后及隨訪時(shí)突眼度均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組隨訪時(shí)突眼度低于對(duì)照組同期,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后突眼度比較

2.4 2組治療前后CAS評(píng)分比較 2組治療后及隨訪時(shí)CAS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組隨訪時(shí)CAS評(píng)分低于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后CAS評(píng)分比較 分,

2.5 2組治療前后IGF-1、HA水平比較 2組治療后及隨訪時(shí)IGF-1、HA水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后及隨訪時(shí)IGF-1、HA水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IGF-1、HA水平比較

2.6 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后2組均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生。治療組出現(xiàn)胃部不適2例,不良反應(yīng)發(fā)生率4.4%;對(duì)照組出現(xiàn)肝功能異常3例,血糖升高2例,骨質(zhì)疏松3例,不良反應(yīng)發(fā)生率17.8%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代研究認(rèn)為,TAO患者眼部的改變是由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子等激活眼眶成纖維細(xì)胞(OF)增殖,并分泌大量的葡氨聚糖(GAG),導(dǎo)致眼眶脂肪組織增多、眼外肌水腫和纖維化。HA為GAG的主要成分[12]。TAO主要累及眼眶脂肪組織及眼外肌,其最主要的臨床表現(xiàn)為HA生成增多導(dǎo)致眼球突出和眼外肌纖維化。而促甲狀腺激素受體抗體(TSHR)及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1抗體(IGF-1R)均表達(dá)在眼眶成纖維細(xì)胞中[13]。IGF-1R對(duì)TAO的發(fā)生和發(fā)展起到了促進(jìn)的作用[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),IGF-1R是TAO眶周脂肪衍生間質(zhì)細(xì)胞增生前或者脂肪組織生成前的影響因素[15],抑制IGF-1R活性或阻斷IGF-1與IGF-1R的結(jié)合可能是治療TAO的潛在靶點(diǎn)[16]。鑒于以上理論和研究,結(jié)合中重度TAO一線推薦治療方案為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[6],因此本研究對(duì)照組選用甲潑尼松龍琥珀酸鈉針進(jìn)行為期12周的治療。

TAO屬中醫(yī)學(xué)“鶻眼凝睛”范疇。該病名最早見于《世醫(yī)得效方眼科》“輪硬而不能轉(zhuǎn)側(cè),此為鶻眼凝睛”,是指眼球脹硬突起,如鶻鳥之眼凝視之狀,不能轉(zhuǎn)動(dòng),也被稱為 “神目自脹”“魚睛不夜”“腫脹如杯證”。其病因多與情志內(nèi)傷、風(fēng)熱邪毒、稟賦不足等相關(guān),因肝郁化火,痰火上結(jié),脾虛生痰,氣滯血瘀,痰瘀互結(jié),阻滯目絡(luò)[17-18]。本病病位在目,病機(jī)關(guān)鍵為肝脾腎臟腑功能失調(diào),氣血津液代謝失常,病理產(chǎn)物為痰、瘀[19-20],治以健脾利濕化痰祛瘀。本研究中藥組方采用“二陳湯”理氣化痰和“防己黃芪湯”健脾利水之意,方中黃芪為君,其味輕,具有健脾益氣的功效;生白術(shù)、茯苓健脾利水滲濕,健脾以助脾運(yùn)化,既可“扶土”,又能防止脾虛生濕、生痰;半夏化痰散結(jié);陳皮理氣健脾,燥濕化痰,并助脾運(yùn),行黃芪補(bǔ)藥之壅滯;夏枯草具有散結(jié)燥濕、清肝明目功效;穿山龍清肝化痰散結(jié);防己、車前子清肝明目,利水消腫;水蛭破血逐瘀;炙甘草補(bǔ)中益氣,調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖有調(diào)節(jié)免疫功能[21];茯苓在抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等方面均有作用[22];夏枯草在抗炎、調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮作用[23];穿山龍總皂苷對(duì)體液及細(xì)胞免疫功能均有作用[24];漢防己甲素能抑制成纖維細(xì)胞增殖[25]。全方標(biāo)本兼治,補(bǔ)瀉同施,痰瘀共治,寒溫并用,共奏健脾利濕、化痰祛瘀、散結(jié)明目之功。

本研究結(jié)果顯示,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示健脾利濕化痰祛瘀法治療活動(dòng)期TAO療效明確,能夠改善臨床癥狀。糖皮質(zhì)激素抗炎作用強(qiáng),能夠改善自身免疫抗體水平。因此在第12周時(shí),2組突眼度及CAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但2組第24周隨訪發(fā)現(xiàn),治療組突眼度及CAS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),說(shuō)明停藥后治療組療效穩(wěn)定性更佳。2組治療后及隨訪時(shí)IGF-1、HA水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后及隨訪時(shí)IGF-1、HA水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示健脾利濕化痰祛瘀法治療活動(dòng)期TAO能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫代謝,降低自身免疫抗體水平,使得TAO得到改善。不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中容易出現(xiàn)不良反應(yīng),中醫(yī)藥治療TAO不良反應(yīng)低,安全性高。

綜上所述,健脾利濕化痰祛瘀法治療活動(dòng)期TAO療效明確,能夠改善臨床癥狀。但本研究存在樣本量小,后期隨訪時(shí)間短等局限,對(duì)TAO復(fù)發(fā)情況觀察不足。因此,接下來(lái)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間繼續(xù)研究。同時(shí),治療組方主要作用應(yīng)為調(diào)節(jié)免疫,但對(duì)于作用靶點(diǎn),仍需進(jìn)一步研究。