劉士賀 韓旭 劉倩 劉紅敏 趙海燕 陳朔華 吳壽嶺 吳云濤

目的：探討靜息心率對超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者全因死亡風(fēng)險的影響。

方法：從2006～2020年開灤研究隊列中納入3 645例超高危ASCVD[采用《中國血脂管理指南（2023年）》中的定義]患者，排除602 例靜息心率數(shù)據(jù)缺失者后，最終分析納入3 043 例患者，根據(jù)確診ASCVD 后首次健康體檢時的靜息心率四分位水平，將其分為<68 次/min 組（n=744）、68～74 次/min 組（n=786）、75～80 次/min 組（n=760）、≥81 次/min組（n=753）。采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型比較不同靜息心率水平及靜息心率每升高10 次/min 對全因死亡風(fēng)險的影響。采用限制性立方樣條回歸模型探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。采用壽命表法計算四組患者中的累積全因死亡率，并通過log-rank 檢驗進行比較。

結(jié)果：中位隨訪5.81（3.46，9.64）年期間，772 例（25.37%）患者死亡。控制主要混雜因素后，分析結(jié)果顯示：與靜息心率<68 次/min 組患者相比，75～80 次/min 組、≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險分別增加24%（HR=1.24，95%CI：1.01～1.52，P=0.047）和47%（HR=1.47，95%CI：1.20～1.81，P<0.001），而68～74 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.06，95%CI：0.86～1.31，P=0.625）。此外，靜息心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險增加13%（HR=1.13，95%CI：1.07～1.19，P<0.001）。分層分析顯示，靜息心率每升高10 次/min 時，女性患者的全因死亡風(fēng)險高于男性患者，<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險高于≥65 歲患者。限制性立方樣條分析也顯示，靜息心率與全因死亡風(fēng)險呈線性關(guān)聯(lián)（Poverall<0.001，Pnon-linear=0.933），且靜息心率>70 次/min 時全因死亡風(fēng)險顯著增加。

結(jié)論：靜息心率升高與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，且二者呈線性關(guān)聯(lián)。超高危ASCVD 患者靜息心率的合適干預(yù)切點可能為>75 次/min。

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是我國人群的首要死亡原因[1]。不同的ASCVD 患者由于心血管危險因素的數(shù)目、水平及相關(guān)疾病不同，其結(jié)局也不同[2]。2020年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會提出了超高危ASCVD 的概念，將其定義為發(fā)生過≥2次嚴重ASCVD 事件或發(fā)生過1 次嚴重ASCVD 事件且合并≥2 個高危險因素[3]。研究發(fā)現(xiàn)，與極高危患者相比，超高危ASCVD 患者的動脈粥樣硬化疾病更重，更易復(fù)發(fā)和死亡[4-5]。證據(jù)表明，高脂血癥、高血壓、高血糖、吸煙等因素與超高危ASCVD 患者的全因死亡風(fēng)險密切相關(guān)[6]。

現(xiàn)有證據(jù)表明，在ASCVD 一級和二級預(yù)防中，降低靜息心率與全因死亡風(fēng)險降低相關(guān)[7-9]。當(dāng)前指南或共識建議：高血壓患者的靜息心率控制目標為60～79 次/min，干預(yù)切點為>80 次/min[10]；心力衰竭患者或冠心病合并缺血性腦卒中患者的靜息心率控制目標為60 次/min[11-12]；冠心病患者的靜息心率合適水平為55～60 次/min，干預(yù)切點為>80 次/min[13]。然而，超高危ASCVD 患者的靜息心率控制目標及干預(yù)切點尚不明確,而且評估ASCVD 患者靜息心率與全因死亡風(fēng)險的相關(guān)性研究多采用出院或入院時靜息心率[14-15]，忽略了患者出院后由于依從性等原因?qū)е麻L期靜息心率與住院時心率存在差異，而發(fā)生ASCVD 后健康體檢時的靜息心率更能反映患者出院后的長期靜息心率水平。

本研究基于開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489），探討隨訪期間靜息心率與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，為超高危ASCVD 患者的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究依托于開灤研究，從2006～2007年參與第一次健康體檢、此后每兩年接受一次隨訪的開灤集團在職及離退休員工中選擇2006～2020年隨訪期間的超高危ASCVD 患者3 645 例作為觀察對象，隨訪內(nèi)容包括靜息心率、全因死亡事件，其中全因死亡事件為每年隨訪一次。排除靜息心率數(shù)據(jù)缺失者602 例后，最終分析納入3 043 例超高危ASCVD患者，根據(jù)確診ASCVD 后首次健康體檢時的靜息心率四分位水平將其分為<68 次/min 組（n=744）、68～74 次/min 組（n=786）、75～80 次/min 組（n=760）、≥81 次/min 組（n=753）。所有研究對象同意參加開灤研究并簽署知情同意書。本研究已通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準（[2006]醫(yī)倫字5 號）。

1.2 資料收集

靜息心率檢測：確診ASCVD 后首次健康體檢當(dāng)日行12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。檢查前停止運動、交談，并排空膀胱，安靜環(huán)境下至少休息15 min，記錄平臥位12 導(dǎo)聯(lián)心電圖，選擇Ⅱ?qū)?lián)連續(xù)描記5 個以上QRS 波群，計算平均RR 間期得出靜息心率，如有心房顫動等異常心電節(jié)律，記錄1 min 內(nèi)RR 間期的平均值，并據(jù)此計算靜息心率[16-17]。

生化指標檢測：包括空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸、 高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等。

人體測量學(xué)指標檢測：測量身高、體重，并計算體重指數(shù)[體重（kg）/身高（m）2]。

其他資料：吸煙、飲酒、體育鍛煉情況、受教育程度、高血壓病史、糖尿病病史等情況通過統(tǒng)一的標準化問卷進行收集；服用降壓、降糖、降脂藥物等信息來源于開灤總醫(yī)院及其附屬醫(yī)院的慢性病報銷數(shù)據(jù)（自2010年開始收集）。

超高危ASCVD 和全因死亡事件的確定：根據(jù)《中國血脂管理指南（2023年）》，超高危ASCVD 定義為發(fā)生過≥2 次嚴重ASCVD 事件或發(fā)生過1 次嚴重ASCVD 事件且合并≥2 個高危險因素[18]。嚴重ASCVD 事件：心肌梗死或缺血性腦卒中（本研究缺乏家族性高膽固醇血癥病史、近期急性冠狀動脈綜合征病史及周圍血管疾病信息）。高危險因素：（1）早發(fā)冠心?。行?55 歲、女性<65 歲）；（2）基線LDL-C ≥4.9 mmol/L；（3）既往冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療史；（4）糖尿?。唬?）高血壓；（6）慢性腎臟病3～4 期；（7）吸煙；（8）LDL-C<1.8 mmol/L，再次發(fā)生嚴重ASCVD 事件（本研究缺乏家族性高膽固醇血癥信息）。以嚴重ASCVD 事件后首次體檢為隨訪起點，以全因死亡或隨訪結(jié)束（2022年12月31日）為隨訪終點。

1.3 相關(guān)定義

高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或收縮壓<140 mmHg 及舒張壓<90 mmHg 但使用降壓藥物或有高血壓病史[19]。糖尿?。嚎崭寡恰?.0 mmol/L，或雖然空腹血糖<7.0 mmol/L 但使用降糖藥物或有糖尿病病史[20]。吸煙：有吸煙史或當(dāng)前吸煙。飲酒：有飲酒史或當(dāng)前飲酒。體育鍛煉：鍛煉次數(shù)≥3 次/周，每次持續(xù)時間≥30 min。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.4 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析不同靜息心率水平及靜息心率每升高10 次/min 對全因死亡風(fēng)險的影響。將分組變量作為連續(xù)性變量代入Cox 比例風(fēng)險回歸模型進行趨勢性檢驗。采用限制性立方樣條回歸模型探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。采用壽命表法計算不同分組中的累積全因死亡率，并通過log-rank 檢驗進行比較。為了驗證結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究還分別排除隨訪時間<1年者、有腫瘤病史者、有心房顫動病史者以及根據(jù)靜息心率不同分位分組后，進行了敏感性分析。P<0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基線特征（表1）

表1 研究對象的基線特征[例(%)]

在最終納入的3 043 例超高危ASCVD 患者中，男性2 795 例（91.85%），平均年齡（64.07±9.13）歲，平均靜息心率（75.41±12.17）次/min。

隨著靜息心率升高，四組患者的舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、HDL-C、糖尿病患者比例、服用降糖藥物的患者比例均逐漸升高（P均<0.01）。與靜息心率<68 次/min 組患者相比，≥81 次/min 組患者的收縮壓、甘油三酯、LDL-C、hs-CRP 均較高，但服用降脂藥物和抗血小板藥物的患者比例均較低，以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.01）。

2.2 四組的全因死亡發(fā)生密度及累積全因死亡率

中位隨訪5.81（3.46，9.64）年期間，共772例（25.37%）患者全因死亡，全因死亡的發(fā)生密度為37.89/千人年。四組的全因死亡發(fā)生密度分別為32.18/ 千人年、33.05/ 千人年、39.04/ 千人年、49.37/千人年，累積全因死亡率分別為41.80%、42.06%、47.85%、53.05%。log-rank 檢驗顯示，四組的累積全因死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=26.79，P<0.001），見圖1。

圖1 四組的累積全因死亡率曲線

2.3 靜息心率對超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險的影響

校正性別、年齡、吸煙、飲酒、體育鍛煉、體重指數(shù)、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、甘油三酯、高血壓、糖尿病后，Cox 回歸分析顯示：與靜息心率<68 次/min 組患者相比，75～80 次/min 組及≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險分別增加24%（HR=1.24，95%CI：1.01～1.52，P=0.047）和47%（HR=1.47，95%CI：1.20～1.81，P<0.001），而68～74次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.06，95%CI：0.86～1.31，P=0.625）；靜息心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險增加13%（HR=1.13，95%CI：1.07～1.19，P<0.001），見表2。

表2 靜息心率對超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險影響的Cox 回歸分析（n=3 043）

限制性立方樣條分析也顯示，靜息心率與全因死亡風(fēng)險呈線性關(guān)聯(lián)（Poverall<0.001，Pnon-linear=0.933），且靜息心率>70 次/min 時全因死亡風(fēng)險顯著增加。

分層分析顯示，在<65 歲和≥65 歲、男性和女性、有和無高血壓、有和無糖尿病、服用和未服用β 受體阻滯劑、LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L 以及LDL-C 未達標的患者中，靜息心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險均顯著增加，但在LDL-C達標的患者中未觀察到這一關(guān)聯(lián)（表3）。盡管在分層分析中未觀察到交互作用（Pinteraction均>0.05），但靜息心率每升高10 次/min 時，LDL-C<1.8 mmol/L、女性、<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險更高；在男性、未服用β 受體阻滯劑、<65 歲人群中，與靜息心率<68 次/min 相比，靜息心率為75～80 次/min 時，全因死亡風(fēng)險均顯著增加；在<65 歲和≥65 歲、男性、LDL-C 未達標、LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L、有高血壓、有和無糖尿病、未服用β 受體阻滯劑的患者中，靜息心率≥81 次/min 時全因死亡風(fēng)險均顯著增加（表3）。

表3 靜息心率對超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險影響的分層分析（n=3 043）

2.4 靜息心率對超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險影響的敏感性分析（表4）

表4 靜息心率對超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險影響的敏感性分析（n=3 043）

分別排除隨訪時間<1年者、有腫瘤病史者、有心房顫動病史者后，敏感性分析結(jié)果與主分析結(jié)果相似。根據(jù)靜息心率二分位分組的敏感性分析結(jié)果顯示：與<74 次/min 者相比，≥74 次/min 者的全因死亡風(fēng)險增加31%（HR=1.31，95%CI：1.13～1.52，P<0.001）。當(dāng)根據(jù)靜息心率三分位分組時，結(jié)果顯示：與<70 次/min 者相比，70～79 次/min 者的全因死亡風(fēng)險并未增加（HR=1.17，95%CI：0.97～1.40，P=0.101），而≥80 次/min 者的全因死亡風(fēng)險增加了41%（HR=1.41，95%CI：1.17～1.69，P<0.001）。在靜息心率五分位分析中，當(dāng)靜息心率≥72 次/min時，全因死亡風(fēng)險明顯增加。另外，根據(jù)限制性立方樣條圖70 次/min 的切點將患者分為兩組時，結(jié)果顯示，與<70 次/min 者相比，≥70 次/min 者的全因死亡風(fēng)險增加28%（HR=1.28，95%CI：1.09～1.50，P=0.003）。

3 討論

本研究通過對開灤研究中3 043例超高危ASCVD患者進行5.81（3.46，9.64）年隨訪后發(fā)現(xiàn)：靜息心率升高與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，且呈線性關(guān)聯(lián)。Jabre 等[21]在心肌梗死患者中開展的一項研究支持這一結(jié)果：與靜息心率<60 次/min者相比，靜息心率81～90 次/min、≥91 次/min 者的全因死亡風(fēng)險分別增加59%和61%，但靜息心率71～80 次/min 者的全因死亡風(fēng)險并未增加。

本研究發(fā)現(xiàn)，在超高危ASCVD 患者中，與靜息心率<68 次/min 組患者相比，68～74 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險雖有所增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.06，95%CI：0.86～1.31，P>0.05），75～80 次/min組、≥81 次/min 組患者的全因死亡風(fēng)險分別增加24%和47%。因此，本研究團隊考慮超高危ASCVD患者的靜息心率合適干預(yù)切點可能為>75 次/min。這與《基層冠心病與缺血性腦卒中共患管理專家共識2022》[12]中建議冠心病合并缺血性腦卒中患者的目標靜息心率為60 次/min 有所不同。針對ONTARGET/TRANSCEND 研究的事后分析表明，對于病情穩(wěn)定的慢性心血管疾病患者，心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險增加15%[22]。與之相似的是，本研究發(fā)現(xiàn)，在超高危ASCVD 患者中，靜息心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險增加13%；限制性立方樣條分析同樣顯示，靜息心率與超高危ASCVD 患者的全因死亡風(fēng)險呈線性關(guān)聯(lián)。

本研究的分層分析顯示，靜息心率每升高10次/min 時，女性患者的全因死亡風(fēng)險高于男性患者，<65 歲患者的全因死亡風(fēng)險高于≥65 歲患者。而Li 等[23]在一般人群中發(fā)現(xiàn)，在≥60 歲人群中靜息心率升高與全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，但在<60 歲人群中并未觀察到這一關(guān)聯(lián)。Aladin 等[24]在一般人群中發(fā)現(xiàn)，靜息心率升高與男性全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，而與女性全因死亡風(fēng)險無關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，靜息心率與超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)獨立于LDL-C 水平：在LDL-C<1.8 mmol/L 和≥1.8 mmol/L 的患者中，靜息心率每升高10 次/min，全因死亡風(fēng)險分別增加23%和11%，提示在LDL-C 較低人群中靜息心率升高對全因死亡風(fēng)險的影響可能更大。本研究在LDL-C 達標的超高危ASCVD 患者中未發(fā)現(xiàn)上述關(guān)聯(lián)（HR=1.37，95%CI：0.93～2.03），考慮可能與該亞組樣本量較少（116 例）有關(guān)，但其風(fēng)險可能仍高于LDL-C 未達標人群（HR=1.12，95%CI：1.06～1.19）。期待有更大樣本量的研究來進一步驗證本研究結(jié)果。

靜息心率升高增加超高危ASCVD 患者全因死亡風(fēng)險的潛在機制：第一，靜息心率升高可降低心肌細胞膜電穩(wěn)定性及心室顫動閾值，觸發(fā)惡性心律失常[25]；第二，高靜息心率與全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、動脈僵硬度等密切相關(guān)，且靜息心率增加易導(dǎo)致冠狀動脈斑塊破裂[26-28]；第三，靜息心率升高可增加心肌耗氧量并降低冠狀動脈血流灌注[8]，從而影響ASCVD 患者的臨床結(jié)局；第四，高靜息心率可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡有關(guān)，交感神經(jīng)活動增強可能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而引起血管緊張素及兒茶酚胺水平升高，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，增加不良結(jié)局風(fēng)險[29-30]。

本研究的優(yōu)勢：首先，本研究在超高危ASCVD患者中探討靜息心率與全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，樣本量較大，隨訪時間較長；其次，本研究利用發(fā)生ASCVD 后首次健康體檢時的靜息心率進行分析，而不是入院或出院時的靜息心率，更能反映患者出院后的長期靜息心率水平。

本研究的局限性：（1）本研究盡管對靜息心率及全因死亡的多個相關(guān)因素進行了校正或進行了敏感性分析，仍不能排除殘留的混雜因素，例如缺乏冠狀動脈造影病變情況、Gensini 評分、冠狀動脈病變范圍及冠狀動脈開始出現(xiàn)病變至發(fā)生ASCVD 的時間等反映病情嚴重程度的資料，這可能會使靜息心率與全因死亡風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果出現(xiàn)偏差；（2）約16.5%的超高危ASCVD 患者缺乏靜息心率數(shù)據(jù)而被排除，這從側(cè)面說明本研究的調(diào)查質(zhì)量不夠高，希望未來有更多數(shù)據(jù)質(zhì)量優(yōu)異的人群研究來驗證本研究結(jié)果；（3）本研究基于開灤研究，研究對象為中國北方工業(yè)化城市職業(yè)人群，不足以代表所有人群，可能存在選擇偏倚，其結(jié)果有待于在其他人群中進一步進行驗證。

總之，本研究表明，在開灤研究隊列的超高危ASCVD 患者中，靜息心率升高與全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，且二者呈線性關(guān)聯(lián)；超高危ASCVD 患者的靜息心率合適干預(yù)切點可能為>75 次/min。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突