張羽 辛憲奕 周巖

1 臨床資料

患兒男性，13 歲，因發(fā)現(xiàn)心律失常20 d 入院，病程中無發(fā)熱，無心悸、胸悶、氣短，無黑矇及暈厥。既往史：否認(rèn)家族遺傳性疾病病史，家族中無不明原因猝死者。

入院查體：體溫36.5℃，呼吸20 次/min，脈搏85 次/min，血壓110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；一般狀態(tài)及精神狀態(tài)良好，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，全身無皮疹，咽無充血，扁桃體無腫大，聽診雙肺呼吸音清，心率85 次/min，節(jié)律不整，心音低鈍，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及腫大，四肢及神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。

輔助檢查：常規(guī)心電圖示心房撲動(dòng)，心室率81次/min，伴室內(nèi)傳導(dǎo)延遲（圖1）；動(dòng)態(tài)心電圖示心房撲動(dòng)（心房率約240 次/min，平均心室率85 次/min，傳導(dǎo)比例1:1～8:1 不等），室內(nèi)傳導(dǎo)延遲圖形（圖2）；超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)、心肌酶、心肌損傷標(biāo)志物均正常；血常規(guī)、高敏C 反應(yīng)蛋白、B 型利鈉肽、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、甲功五項(xiàng)、凝血功能均正常。

圖1 患兒入院當(dāng)日的常規(guī)心電圖

圖2 患兒入院次日的動(dòng)態(tài)心電圖

治療過程：予普羅帕酮口服2 d 后，心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律。常規(guī)心電圖示：竇性心動(dòng)過緩，律不齊，P 波增寬，室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，一度房室阻滯，V2、V3導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高（圖3）。動(dòng)態(tài)心電圖示：竇性心律不齊，部分時(shí)間可見竇性停搏（夜間為著），部分伴交界性逸搏，偶見加速性交界性逸搏心律，P波增寬，一度房室阻滯，房性早搏，部分呈二、三聯(lián)律，室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，可見Brugada 波，QT 間期延長（圖4A），并出現(xiàn)短陣寬QRS 心動(dòng)過速（圖4B）。立即停用普羅帕酮，復(fù)查心電圖示Brugada 波消失。疑為Brugada 綜合征，遂進(jìn)行基因檢測。結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)與受檢者臨床表型高度相關(guān)的基因變異，有可疑變異基因SCN5A，變異位點(diǎn)為c.2834A>G（p.D945G），患兒父親也存在該位點(diǎn)變異。

圖3 患兒口服普羅帕酮2 d 后的常規(guī)心電圖

圖4 患兒口服普羅帕酮3 d 后的動(dòng)態(tài)心電圖

2 討論

Brugada 綜合征于1992年由Brugada 兄弟首次公開報(bào)告[1]，是一種以具有潛在惡性心律失常危險(xiǎn)和心原性猝死家族史為特征的遺傳性疾病，其典型心電圖改變?yōu)橛倚貙?dǎo)聯(lián)（V1～V3）的ST 段穹窿樣抬高，常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯。歐美地區(qū)發(fā)病率較低，亞洲地區(qū)發(fā)病率較高，達(dá)5/10 000～10/10 000，發(fā)病人群以30～40 歲青年男性為主，男女之比為8:1～10:1[2]。Brugada 綜合征在兒童中的發(fā)病率極低，約為1/20 000[3]。

Brugada 綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病，多見于散發(fā)病例，但50%有家族史。目前已發(fā)現(xiàn)20 個(gè)致病基因與Brugada 綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，主要包括：（1）編碼心臟鈉離子通道相關(guān)基因（SCN5A、SCNlB等）；（2）編碼心臟鉀離子通道相關(guān)基因（KCN4、KCNE3等）；（3）編碼心臟鈣離子通道相關(guān)基因（CACNAIC、CACNB2等）；（4）調(diào)節(jié)心臟離子通道相關(guān)基因（PKP2、GPDlL、MOGl等）[4]。在我國，絕大部分Brugada 綜合征患者與SCN5A基因突變有關(guān)[5]。SCN5A基因突變通過不同的機(jī)制導(dǎo)致鈉離子通道功能喪失，是最常見的基因型，約占11%～28%，但仍有65%～70%的患者未發(fā)現(xiàn)明確的致病基因[6-8]。本例患兒僅用普羅帕酮治療心房撲動(dòng)3 d，轉(zhuǎn)復(fù)后心電圖出現(xiàn)Brugada 波，引起我們高度重視，故進(jìn)一步檢查基因，以明確是否存在離子通道疾病，結(jié)果顯示存在變異基因SCN5A，變異位點(diǎn)為c.2834A>G（p.D945G），且患兒父親也存在該位點(diǎn)變異。雖然該基因目前不是明確的Brugada 綜合征致病基因，但目前文獻(xiàn)顯示，此基因與很多離子通道疾病相關(guān)。因此，該患兒出現(xiàn)異常的基因改變是否具有臨床意義，需要更多的臨床證據(jù)支持。

Brugada 綜合征的臨床表現(xiàn)有夜間瀕死樣呼吸、心悸及室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)引起的暈厥、心臟驟停甚至猝死。這些癥狀主要在成年期出現(xiàn)，并常在夜間休息或睡眠以及其他迷走神經(jīng)張力增加的狀態(tài)下發(fā)生，很少出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)中，平均死亡年齡為（41±15）歲[9]。

Brugada 綜合征的心電圖特征性改變分為3 型：（1）Ⅰ型：J 點(diǎn)或ST 段抬高（≥2 mm），形成穹窿型ST 段，繼以倒置的T 波，無明顯等電位線；（2）Ⅱ型：ST 段起始部位明顯抬高，抬高的J 點(diǎn)（≥2 mm）后為逐漸下降的抬高型ST 段（比基線≥1 mm），繼以直立或雙向的T 波，這種ST-T 改變也稱馬鞍型；（3）Ⅲ型：為穹窿型或馬鞍型，ST 段抬高<1 mm[10-11]。其心電圖具有多變性、間歇性和隱匿性的特點(diǎn)，Ⅰ類抗心律失常藥物可誘發(fā)I 型心電圖改變。在2015年遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)[12]中，Brugada 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）符合下列心電圖特征可以考慮診斷Brugada 綜合征Ⅰ型：位于第2、3、4 肋間的右胸導(dǎo)聯(lián)，至少有1 個(gè)記錄到自發(fā)或由Ⅰ類抗心律失常藥物誘發(fā)的Ⅰ型ST 段抬高≥2 mm；（2）符合下列心電圖特征可以考慮診斷Brugada 綜合征Ⅱ型或Ⅲ型：位于第2、3、4 肋間的右胸導(dǎo)聯(lián)，至少有1 個(gè)記錄到Ⅱ型或Ⅲ型ST 段抬高，并且Ⅰ類抗心律失常藥物激發(fā)試驗(yàn)可誘發(fā)出Ⅰ型ST 段抬高；（3）臨床確診Brugada 綜合征：除心電圖特征外，需記錄到心室顫動(dòng)或多形性室性心動(dòng)過速或有猝死家族史。2013年美國心律學(xué)會(huì)（HRS）/歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）/亞太心律學(xué)會(huì)（APHRS）遺傳性心律失常綜合征患者診斷和治療專家共識(shí)將Ⅱ型和Ⅲ型合并為Ⅱ型[13]。根據(jù)遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)[12]，部分Brugada 綜合征的診斷需要給予普羅帕酮誘發(fā)來明確。本例患兒是在應(yīng)用普羅帕酮的過程中誘發(fā)出Brugada 波，同時(shí)在動(dòng)態(tài)心電圖中記錄到短陣寬QRS 心動(dòng)過速，從心電圖表現(xiàn)上考慮為室上性心動(dòng)過速伴差異性傳導(dǎo)的可能性大。雖然此患兒目前尚不能臨床診斷為Brugada 綜合征，但由于Brugada綜合征主要見于成人，且猝死也主要發(fā)生于青壯年，所以上述診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用于兒童。

本例患兒已經(jīng)出現(xiàn)Brugada樣心電圖的表現(xiàn)，因此應(yīng)高度警惕惡性室性心律失常甚至猝死的發(fā)生，應(yīng)指導(dǎo)其避免Brugada 綜合征的各種誘發(fā)因素，包括發(fā)熱、低鉀血癥、飽餐、飲酒、勞累、某些藥物（抗心律失常藥物、抗精神病藥物、抗心絞痛藥物及其他藥物如茶苯海明、可卡因中毒和酒精中毒等）等。Ⅰ類抗心律失常藥物因有阻斷鈉離子通道的藥理特性，成為最常見的引起 Brugada樣心電圖改變的誘因，其中Ⅰc類藥物為最強(qiáng)的誘發(fā)藥物，其次為Ⅰa 類及Ⅰb類[14]。

在臨床中，Brugada 綜合征常與其他心律失常同時(shí)存在，可伴發(fā)室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)以及房室阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)延遲等多種心律失常，并可同時(shí)存在兩種及以上心律失常。文獻(xiàn)報(bào)道，39%的患者記錄到多形性室性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)，37.4%合并類右束支阻滯，14.3%合并心房顫動(dòng)[4,15]。Brugada 綜合征患者發(fā)生房性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增高，最顯著的是心房顫動(dòng)[16]，心房顫動(dòng)可以是Brugada 綜合征患者的首發(fā)表現(xiàn)。在右胸前導(dǎo)聯(lián)可能觀察到QT 間期延長，延長的程度通常輕微，但部分患者的基因異常既可引起B(yǎng)rugada綜合征也可引起長QT 綜合征和短QT 綜合征，此種現(xiàn)象稱為“重疊綜合征”[17]。本例患兒以心房撲動(dòng)為首發(fā)表現(xiàn)，在應(yīng)用普羅帕酮的過程中出現(xiàn)Brugada樣心電圖改變，同時(shí)伴有房性早搏、交界性逸搏、房室阻滯及室內(nèi)傳導(dǎo)延遲、QT 間期延長等心律失常。普羅帕酮為兒科常用抗心律失常藥物，可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。本例患兒入院時(shí)存在心房撲動(dòng)，心電圖顯示有室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，普羅帕酮僅治療3 d，停用后，Brugada 波消失，但仍有一度房室阻滯及室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，所以考慮不除外用藥前已存在房室阻滯。

綜上，本例患兒為青春期男孩，無自覺癥狀，心電圖以心房撲動(dòng)為首發(fā)表現(xiàn)，應(yīng)用普羅帕酮后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，出現(xiàn)Brugada樣心電圖改變，這是否有致病意義仍待隨訪觀察。目前，關(guān)于兒童Brugada 綜合征以及Brugada樣心電圖改變的大規(guī)模研究及報(bào)道較少，患兒如出現(xiàn)惡性心律失常、心原性暈厥等情況，植入埋藏式心臟復(fù)律除顫器是目前唯一可有效預(yù)防心原性猝死的治療措施[18]。對(duì)于尚未出現(xiàn)不良臨床事件但有Brugada樣心電圖改變者尤其兒童，如何進(jìn)行危險(xiǎn)分層及管理尚需進(jìn)一步開展臨床研究。希望通過本病例的診治以及文獻(xiàn)回顧，可提高臨床醫(yī)師對(duì)Brugada 綜合征誘發(fā)因素及其可合并多種心律失常的認(rèn)識(shí)，在患者應(yīng)用抗心律失常藥物時(shí)加強(qiáng)心電監(jiān)測，進(jìn)行指導(dǎo)和密切隨訪，從而避免不良事件的發(fā)生。

本研究符合國家制定的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)最新修訂的《赫爾辛基宣言》 的要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突