許映紅 凌大軍 吳元祥 劉建

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,可能與氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、脂代謝等因素有關(guān)[1,2]。雙環(huán)醇是治療NAFLD的常用藥物,但單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對老年患者療效有限,需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[3,4]。近些年腸道菌群紊亂在NAFLD發(fā)展中的作用逐漸被證實(shí)[5,6]。本研究觀察經(jīng)雙環(huán)醇聯(lián)合益生菌制劑治療NAFLD患者的脂代謝、肝功能及腸道菌群的變化,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2019年6月至2022年6月如皋市中醫(yī)院收治NAFLD患者102例,隨機(jī)分為觀察組和對照組,各51例。對照組口服雙環(huán)醇片,2片/次,3次/d;觀察組患者口服雙環(huán)醇片和益生菌制劑,雙環(huán)醇片2片/次,3次/d,雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊,3粒/次,2次/d。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～60歲;②符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],并存在影像學(xué)依據(jù);③研究前1個(gè)月內(nèi)未使用影響腸道菌群的藥物和制劑;④均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①過量飲酒,男性超過40 g/周、女性超過20 g/周;②合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙;③合并藥物性或病毒性肝炎;④妊娠或哺乳期女性;⑤合并感染;⑥入組前半年內(nèi)有大手術(shù)史;⑦對雙環(huán)醇、益生菌制劑過敏;⑧合并遺傳性疾病。本研究已獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療后3個(gè)月,結(jié)合影像學(xué)檢查評估臨床療效。臨床癥狀如食欲減退、肝區(qū)疼痛等改善或基本消失,肝功能有所好轉(zhuǎn),且B超顯示肝臟回聲無異常則為顯效;食欲減退、肝區(qū)疼痛等癥狀有所緩解,肝功能有所好轉(zhuǎn),且B超顯示肝臟回聲無明顯變化則為有效;食欲減退、肝區(qū)疼痛等癥狀無緩解甚至惡化,肝功能和影像學(xué)結(jié)果均無明顯變化則為無效。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

采集患者晨起空腹靜脈血5 mL,生化指標(biāo)使用全自動生化分析儀檢測。腸道菌群檢查:采集1～2 g糞便樣本。在無菌試管中加入0.5～0.8 g樣本,生理鹽水5 mL,再注入無菌稀釋液稀釋至10-8,混合均勻后,將50 μL混懸液滴注在不同的培養(yǎng)基上,需氧菌在孵箱中培養(yǎng),35℃,培養(yǎng)24 h;厭氧菌培養(yǎng)采用抽氣換氣法,培養(yǎng)48 h。分離病原菌,使用平板菌落計(jì)數(shù)法檢測每克糞便中腸球菌、大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸菌形成單位的對數(shù)值,以lgCFU/g表示。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組一般資料比較

兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較

二、兩組臨床療效比較

觀察組總有效率明顯較高(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

三、兩組肝功能比較

治療后觀察AST、ALT、GGT均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組肝功能比較(U/L,±s)

四、兩組血脂指標(biāo)比較

治療后,觀察組血清TG、TC、LDL-C水平較低(P<0.05),而HDL-C水平較高(P<0.05),見表4。

表4 兩組血脂指標(biāo)比較(mmol/L,±s)

五、兩組腸道菌群比較

治療后觀察組腸球菌、大腸桿菌水平明顯低于對照組(P<0.05),而雙歧桿菌、乳酸菌水平明顯高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組腸道菌群比較(lgCFU/g,±s)

六、兩組不良反應(yīng)比較

治療后觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(17.6%),包括乏力3例(5.9%)、食欲不振4例(7.8%)、失眠2例(3.9%);對照組不良反應(yīng)5例(9.80%),包括乏力1例(2.0%)、食欲不振2例(3.9%)、失眠1例(2.0%),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

NAFLD在發(fā)病初期并無明顯癥狀,不易引起患者重視,如不及時(shí)就診可能導(dǎo)致疾病惡化發(fā)展為肝硬化、肝癌[8,9]。近些年有關(guān)NAFLD患者的“腸-肝軸”的報(bào)道逐漸增多,NAFLD患者存在腸道菌群失調(diào),可能導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,造成肝細(xì)胞損傷,影響腸黏膜修復(fù)作用,還會引起腸黏膜屏障功能損傷[10,11]。

本研究顯示,觀察組總有效率較高,提示在雙環(huán)醇片基礎(chǔ)上給予益生菌制劑有利于提高臨床療效。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊作為一種復(fù)方制劑,能為人體補(bǔ)充多種正常生理細(xì)菌,使菌群能夠定植于腸黏膜,在磷壁酸作用下同腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn)腸道菌群生物屏障逐漸形成,引起腸道滲透性下降,起到保護(hù)患者腸道并具有免疫支持作用,避免吲哚、內(nèi)毒素等物質(zhì)進(jìn)入肝臟、對肝臟組織造成破壞,此外還能保障機(jī)體的免疫功能,防止NAFLD進(jìn)展,從而提高臨床療效[12,13]。

本研究顯示,治療后觀察組血清肝功能及脂代謝指標(biāo)水平改善幅度較大,提示在雙環(huán)醇片基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能夠增強(qiáng)糾正血脂異常、改善肝功能的效果。雙環(huán)醇具有多種生理作用,如清除自由基,保護(hù)線粒體和肝細(xì)胞膜,進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞DNA,避免或緩解細(xì)胞損傷和凋亡[14]。另外雙環(huán)醇還能夠減輕脂肪變導(dǎo)致的氧化應(yīng)激,保護(hù)受損肝細(xì)胞,改善肝功能,糾正血脂異常。當(dāng)腸道有害菌增加時(shí),不僅損傷微生物屏障,還可加劇機(jī)體炎癥反應(yīng),造成肝細(xì)胞壞死、凋亡[15,16]。服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊補(bǔ)充益生菌對于有害菌具有抑制作用,對激腸道蠕動起到刺激作用,并可影響膽固醇代謝,其對于NAFLD的作用可能與調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、改善腸黏膜免疫屏障作用機(jī)制、促進(jìn)腸道微生態(tài)改善、緩解腸道炎癥等因素有關(guān)[17,18]。

本研究顯示,治療后觀察組腸道菌群數(shù)量變化幅度較大,提示兩藥聯(lián)用有利于改善腸道菌群紊亂情況。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對于營養(yǎng)物的消化具有促進(jìn)作用,有利于合成機(jī)體所需維生素,另一方面其對于有害菌增殖或入侵起到抑制作用,對腸道菌群紊亂起到調(diào)節(jié)作用,增強(qiáng)機(jī)體腸道黏膜的抗感染能力,從而降低內(nèi)毒素血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)損傷的腸黏膜上皮修復(fù),調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),從而促進(jìn)腸道功能和形態(tài)恢復(fù)[19,20]。

綜上,雙環(huán)醇聯(lián)合益生菌制劑治療NAFLD療效較好,可改善腸道菌群紊亂、糾正血脂異常、改善肝功能,并且安全性較好。但本研究納入樣本量較少,選擇存在一定偏倚,可能影響結(jié)果的科學(xué)性,在后續(xù)研究中將擴(kuò)大樣本量,此外本研究所選用的益生菌制劑為雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊,考慮腸道中菌群龐大,不同菌群作用存在差異,可在后續(xù)研究中進(jìn)一步探究不同益生菌制劑對NAFLD患者的影響。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。