劉周英 杜俊 張勁松 劉東戈 楊重慶

肝臟血管肉瘤(hepatic angiosarcoma,HAS)是一種少見的肝臟惡性腫瘤,占肝臟惡性腫瘤的0.1～2.0%[1]。本文分析6例HAS患者的病歷資料、影像學(xué)檢查、病理形態(tài)特征及免疫組化染色特點(diǎn)、治療方案等,旨在提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)此病的認(rèn)識(shí)水平。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入北京醫(yī)院2014年6月至2022年6月病理診斷為HAS的患者6例,收集臨床病歷資料、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)?；颊咧?例男性,2例女性,平均年齡為62.7歲。其中5例患者為健康檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),僅有1例患者出現(xiàn)腹痛。所有患者術(shù)前均進(jìn)行了B超、腹部CT等影像學(xué)檢查,5例患者影像學(xué)提示為肝臟多發(fā)占位,1例患者為單發(fā)占位。術(shù)后隨訪時(shí)間6～34個(gè)月,所有患者均死亡,1例患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移。

二、方法

肝臟切除標(biāo)本取材部位包括腫物及周圍肝臟,肝臟穿刺標(biāo)本常規(guī)取材。脫水、浸蠟,石蠟包埋并切片(5～6 μm),蘇木素-伊紅染色及免疫組織化學(xué)染色,光學(xué)顯微鏡下觀察。采用EnVision兩步法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。一抗抗體(CD31、CD34、ERG、Fli-1等)、二抗抗體及顯色液(DAB)均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,以棕黃色顆粒為陽(yáng)性。PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照。

結(jié) 果

一、 臨床特征

5例患者無(wú)明顯不適,為健康檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),僅有1例患者出現(xiàn)腹痛。5例患者影像學(xué)提示為肝臟多發(fā)占位,1例患者為肝臟單發(fā)占位,見表1。3例患者影像學(xué)隨訪2～3個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)體積增大,結(jié)節(jié)數(shù)量增多,另3例患者無(wú)影像學(xué)隨訪數(shù)據(jù)。1例患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 1例患者2年后出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移。

表1 6例患者的臨床資料及隨訪結(jié)果

血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),1例患者CA125升高為87.7 U/mL,其余患者腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA125、CA199、AFP、SCC)均在正常范圍內(nèi)。1例出現(xiàn)AST(45 U/mL)、GGT(235 U/L)、LDH(475 U/L)水平升高,1例患者ALT(252 U/mL)及AST(90 U/mL)升高。

術(shù)后隨訪患者的生存時(shí)間為6～34個(gè)月,平均生存時(shí)間為12.8個(gè)月。

二、 病理檢查

1例影像檢查為單發(fā)結(jié)節(jié),行部分肝臟切除術(shù),5例為肝臟多發(fā)占位,行肝臟穿刺活檢術(shù)。肝臟切除標(biāo)本見腫物為肝實(shí)質(zhì)內(nèi)單一結(jié)節(jié),最大徑3.5 cm,切面呈灰褐色、實(shí)性、質(zhì)軟、腫瘤無(wú)包膜、邊界尚清楚。穿刺標(biāo)本為灰黃至灰白色組織,長(zhǎng)0.5～1.7 cm,直徑均為0.1 cm。

5例為高分化血管肉瘤,多結(jié)節(jié)型,低倍鏡下可見病變區(qū)域肝板有不同程度的萎縮或消失,肝板周圍肝竇內(nèi)被覆異型腫瘤細(xì)胞,可形成血管腔結(jié)構(gòu),細(xì)胞呈短梭形、長(zhǎng)梭形或卵圓形,胞質(zhì)較少,核漿比顯著增高,核呈多泡狀,核仁不明顯,呈新月形襯覆于肝竇內(nèi)或鞋釘樣突出至周圍肝竇內(nèi),隨著腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)可見肝板斷裂,形成粗鈍的乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖1-2)。

圖1 腫瘤細(xì)胞突出至肝竇內(nèi),形成粗鈍的乳頭狀結(jié)構(gòu)(HE 染色,×200)

圖2 異型腫瘤細(xì)胞襯覆于或突出至肝竇內(nèi),可見肝板斷裂,伴出血(HE 染色,×200)

肝臟切除標(biāo)本鏡下為中-低分化血管肉瘤,巨塊型,腫瘤與周圍肝組織分界截然,腫瘤細(xì)胞形成血管腔或竇隙樣結(jié)構(gòu),細(xì)胞異型性顯著,細(xì)胞核呈梭形,核仁明顯,細(xì)胞核呈空泡狀,核分裂像多見(18個(gè)/10HPF)(圖3),增殖指數(shù)高達(dá)70%,較高分化血管肉瘤明顯增高,同時(shí)伴廣泛出血及大片壞死。

圖3 中-低分化血管肉瘤可見明顯異型的腫瘤細(xì)胞(HE 染色,×400)

三、 免疫組化

高分化血管肉瘤免疫組化染色顯示萎縮的肝細(xì)胞(圖4),肝竇內(nèi)襯覆的異型腫瘤細(xì)胞不表達(dá)肝細(xì)胞及上皮標(biāo)記(AE1/AE3,CK8),血管內(nèi)皮標(biāo)記CD31(圖5)、CD34(圖6)、ERG(圖7)、Fil-1(圖8)染色陽(yáng)性,其中,CD31和CD34為胞膜著色,ERG及Fil-1為細(xì)胞核染色。Ki-67染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞占10%～25%。中-低分化血管肉瘤同樣表達(dá)血管內(nèi)皮標(biāo)記,且Ki-67高表達(dá)(70%)。

圖4 HCC免疫組化染色顯示萎縮的肝細(xì)胞(HE 染色,×200)

圖5 腫瘤細(xì)胞CD34陽(yáng)性(HE 染色,×200)

圖6 腫瘤細(xì)胞CD31陽(yáng)性(HE 染色,×200)

圖7 腫瘤細(xì)胞ERG陽(yáng)性(HE 染色,×200)

圖8 腫瘤細(xì)胞Fil-1陽(yáng)性(HE 染色,×200)

討 論

HAS是一種少見的肝臟惡性腫瘤,其來(lái)源于肝竇血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)病高峰在70歲左右,男性多發(fā),病因不明,大約1/4的患者與氯乙烯、砷劑、氧化釷等致癌物接觸史有關(guān),但是大多數(shù)病例無(wú)明確致癌物接觸史[1-4]。本組患者均無(wú)明確致癌物接觸史,5例為體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn),無(wú)明顯臨床不適,僅有1例患者因腹痛就診。

1例患者腫瘤標(biāo)志物CA125升高,2例患者轉(zhuǎn)氨酶升高,其他患者均未見異常。影像學(xué)檢查包括超聲、CT等均無(wú)特異性,僅提示肝臟多發(fā)或單發(fā)占位,無(wú)法與肝細(xì)胞癌或其他肝臟富于血管病變相鑒別[5],影像學(xué)隨訪可見腫物增大,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。

病理大體表現(xiàn)呈多發(fā)或單發(fā)結(jié)節(jié),邊界不清,腫瘤切面呈暗紅色,蜂窩狀,可伴出血及囊性變。分化好的腫瘤細(xì)胞沿肝板周圍肝竇生長(zhǎng),呈乳頭狀或鞋釘樣突出于肝竇表面,血管之間相互溝通融合呈迷宮樣或血管樣結(jié)構(gòu),內(nèi)襯梭形、卵圓形或不規(guī)則形的腫瘤性細(xì)胞,瘤細(xì)胞體積大,核深染。同時(shí)伴有肝細(xì)胞萎縮,肝竇變寬。分化較差的腫瘤低倍鏡下可見大小不一的腫瘤性血管,呈裂隙樣血管腔樣結(jié)構(gòu)及實(shí)性結(jié)構(gòu),腫瘤細(xì)胞異型性明顯,并形成多核瘤巨細(xì)胞,易見核分裂像及病理性核分裂像,腫瘤細(xì)胞間可見幼稚的血管腔形成,腔內(nèi)可見紅細(xì)胞,常見出血、壞死。部分腫瘤細(xì)胞可排列成海綿狀血管腔樣結(jié)構(gòu)[5, 7, 8]。免疫組化染色血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記CD31,CD34,Fli-1,ERG,FVIII陽(yáng)性,有研究認(rèn)為CD31是其最可靠的抗體[1]。ERG及Fli-1均為細(xì)胞核著色,其較少產(chǎn)生非特異性著色,特異度及敏感度均較高[3]。有研究發(fā)現(xiàn),血管肉瘤出現(xiàn)ATRX的表達(dá)缺失,ALT陽(yáng)性[9]。約有10%的病例廣譜CK陽(yáng)性[1],此時(shí)需要與低分化癌相鑒別,血管內(nèi)皮標(biāo)記陽(yáng)性可資鑒別。

本病預(yù)后極差,中位生存時(shí)間僅為6個(gè)月,約有近一半患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。臨床治療效果不佳,腫瘤局部切除+輔助化療可以改善預(yù)后,中位生存時(shí)間為17個(gè)月[10]。本組病例3行多種治療,包括放療、射頻消融、靶向治療及生物免疫治療,診斷后34個(gè)月死亡,生存時(shí)間最長(zhǎng)。

該病起病較為隱匿,大多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn),主要有腹痛、發(fā)熱、消瘦、腹部包塊等,腫瘤標(biāo)志物及肝功能大多在正常范圍。影像學(xué)表現(xiàn)有一定幫助,但不具有特異性,且腫瘤分化不同,影像學(xué)表現(xiàn)譜系較廣,難以區(qū)別高分化血管肉瘤及其他富于血管的肝腫瘤,對(duì)低分化血管肉瘤與其他肝臟實(shí)性腫瘤的鑒別也幫助不大[11]。肝臟內(nèi)多發(fā)占位、腫物內(nèi)出血及進(jìn)行性增大對(duì)于血管肉瘤有一定提示作用[6]。由于腫瘤富于血管,少數(shù)患者行經(jīng)皮肝穿刺活檢后發(fā)生大出血,因此部分學(xué)者不主張行經(jīng)皮肝穿刺活檢[8]。本組病例中,僅有1例為單發(fā)結(jié)節(jié),行腫物切除后診斷為血管肉瘤,其余均為肝臟多發(fā)結(jié)節(jié),僅行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù),穿刺術(shù)后均未出現(xiàn)大出血。

病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于單發(fā)結(jié)節(jié),可手術(shù)切除后診斷;而對(duì)于多發(fā)結(jié)節(jié),臨床無(wú)法手術(shù)切除,多行經(jīng)皮穿刺活檢,而穿刺活檢腫瘤組織較少,且多取材于腫瘤邊緣,易見肝板萎縮,肝竇擴(kuò)張,腫瘤細(xì)胞沿肝竇排列,部分肝板斷裂形成乳頭樣結(jié)構(gòu),腫瘤細(xì)胞與正常肝細(xì)胞交織在一起,診斷較為困難。且免疫組化染色僅可標(biāo)記血管內(nèi)皮,而無(wú)法判斷其良惡性,需要結(jié)合形態(tài),進(jìn)一步判斷,對(duì)于高分化血管肉瘤,形態(tài)學(xué)判斷較為困難,免疫組化的作用顯得比較局限,盡管有研究發(fā)現(xiàn)ATRX缺失對(duì)判斷良惡性有一定幫助[9],但是其特異性及敏感性尚有待進(jìn)一步研究。目前分子檢測(cè)尚未發(fā)現(xiàn)血管肉瘤比較特異的基因改變,對(duì)診斷幫助較小。

綜上所述,HAS臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查不具有特異性,病理診斷亦有困難,綜合患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn),加以細(xì)致的形態(tài)學(xué)觀察,及免疫組化輔助,方可做出準(zhǔn)確的病理診斷。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。