陳子佳，張 強(qiáng)，雷 超，王志飛，謝雁鳴

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

社區(qū)獲得性肺炎（ community-acquired pneumonia，CAP）是指在院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥[1]，其作為發(fā)病與死亡的重要原因之一，對(duì)社會(huì)產(chǎn)生了重大臨床及經(jīng)濟(jì)影響。目前，雖然地理位置對(duì)各國(guó)CAP 有關(guān)的細(xì)菌病原體有所差異性影響[2]，但主要仍以肺炎鏈球菌為主，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在CAP 患者中，約20%合并病毒感染[3]，且多以呼吸道合胞病毒為主，此類(lèi)患者往往提示病情較重，易演變?yōu)橹匕Y社區(qū)獲得性肺炎。對(duì)于細(xì)菌病原體或者支原體所引發(fā)的社區(qū)獲得性肺炎，抗感染治療是核心環(huán)節(jié)[4]。調(diào)查顯示，美國(guó)CAP 患者12 個(gè)月死亡率高達(dá)30.6%，且低收入國(guó)家的死亡率高于高收入國(guó)家，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)與人民健康造成一定影響[5]。CAP 現(xiàn)如今面對(duì)高發(fā)病率與死亡率、住院時(shí)間長(zhǎng)、治療效果欠佳等問(wèn)題，且給個(gè)人及醫(yī)療保障體系造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

喜炎平注射液有效成分穿心蓮內(nèi)酯總磺化物，是從中藥穿心蓮中提取的穿心蓮乙素經(jīng)獨(dú)特的磺化工藝制成的注射劑，在解決了注射劑水溶性問(wèn)題（未添加任何助溶劑）、減少不良反應(yīng)、提高安全性的同時(shí)，增加了其抗炎解熱的藥理作用。其功能主治為清熱解毒、止咳止痢?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示其具有抗炎、退熱、抗病毒等藥理活性，臨床上廣泛用于支氣管炎、扁桃體炎、社區(qū)獲得性肺炎、細(xì)菌性痢疾等常見(jiàn)病、多發(fā)病治療。有多項(xiàng)臨床證據(jù)表明喜炎平注射液治療成人及兒童社區(qū)獲得性肺炎較單獨(dú)使用莫西沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松等抗生素，顯示出較好的臨床療效[6]。

多準(zhǔn)則決策分析（multi-criteria level decision analysis model，MCDA）是一種綜合評(píng)價(jià)方法，其以經(jīng)濟(jì)學(xué)、管理學(xué)、數(shù)學(xué)和心理學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)一系列方法對(duì)藥品的綜合價(jià)值進(jìn)行排序，并將客觀(guān)測(cè)量與主觀(guān)判斷綜合考量，幫助決策者系統(tǒng)地考慮多種沖突，幫助評(píng)價(jià)不同準(zhǔn)則的相關(guān)性、重要性以及如何利用已有信息來(lái)評(píng)價(jià)備選方案等方面達(dá)成共識(shí)，以提高決策的一致性、透明性和合理性，從而幫助決策者在多種準(zhǔn)則中做出取舍，確定最佳選擇[7]。為了充分評(píng)估喜炎平注射液治療CAP 的臨床價(jià)值，滿(mǎn)足醫(yī)患使用喜炎平注射液的用藥需求，本研究利用MCDA 圍繞喜炎平注射液治療CAP，從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”個(gè)維度其進(jìn)行證據(jù)綜合及價(jià)值評(píng)估，以期為臨床合理用藥提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與資料來(lái)源

1.1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 為全面獲得資料與相關(guān)文獻(xiàn)，使用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）；外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括EMbase、Web of Science、Medline、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov。用主題＋關(guān)鍵詞法進(jìn)行主題檢索，主題詞為“喜炎平注射液”，以“社區(qū)獲得性肺炎”“CAP”“community-acquired pneumonia”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，同時(shí)檢索學(xué)位論文、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，時(shí)間從建庫(kù)至2021 年6 月。將文獻(xiàn)通過(guò)Endnote X9 進(jìn)行整合去重，刪除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色進(jìn)行分類(lèi)匯總，構(gòu)建相關(guān)數(shù)據(jù)集。

1.1.2 資料來(lái)源 安全性資料來(lái)自說(shuō)明書(shū)、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)安全性分析、不良反應(yīng)病例報(bào)道；有效性資料來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、Meta 分析；經(jīng)濟(jì)性資料來(lái)自基于回顧性隊(duì)列研究的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；創(chuàng)新性、適宜性、可及性資料來(lái)自問(wèn)卷調(diào)查、米內(nèi)網(wǎng)、藥智網(wǎng)、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局等；中醫(yī)藥特色資料來(lái)自對(duì)于藥品的理論特色分析與該藥品的人用經(jīng)驗(yàn)。

1.2 評(píng)價(jià)方法

采用定性與定量相結(jié)合的評(píng)價(jià)方法，基于循證醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、循證藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估等方法學(xué)，通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷、公開(kāi)資料、真實(shí)世界數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)二次評(píng)價(jià)內(nèi)容等，對(duì)喜炎平注射液的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”個(gè)維度構(gòu)建評(píng)價(jià)體系。通過(guò)專(zhuān)家對(duì)準(zhǔn)則層、指標(biāo)層賦予權(quán)重，利用MCDA 對(duì)各維度進(jìn)行度量，評(píng)價(jià)喜炎平注射液的臨床綜合價(jià)值。綜合評(píng)價(jià)技術(shù)路線(xiàn)如圖1 所示。

圖1 喜炎平注射液綜合評(píng)價(jià)技術(shù)路線(xiàn)Fig.1 Technical route for comprehensive evaluation of Xiyanping Injection

1.3 質(zhì)量控制

從證據(jù)質(zhì)量、評(píng)價(jià)和報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行數(shù)據(jù)、程序、報(bào)告的嚴(yán)格把關(guān)與質(zhì)量控制。按照國(guó)際公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)；按照評(píng)價(jià)流程及評(píng)價(jià)方法的具體實(shí)施過(guò)程對(duì)評(píng)價(jià)與報(bào)告的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。具體流程見(jiàn)圖2。

圖2 喜炎平注射液質(zhì)量控制圖Fig.2 Quality control diagram of Xiyanping Injection

2 藥理與藥學(xué)特性

2.1 藥學(xué)成分及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

喜炎平注射液是由穿心蓮中提取出的高純度（98%）單體穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行磺化工藝得到的穿心蓮內(nèi)酯總磺化物（化合物發(fā)明專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)：ZL200510038561.1）制得的中藥注射劑。獨(dú)特的磺化工藝使得穿心蓮內(nèi)酯總磺化物極易溶解、輔料僅為注射用水，制劑過(guò)程未添加任何助溶劑及輔料。

喜炎平注射液在高溫、光照、酸、堿和氧化條件下均敏感，提示喜炎平注射液應(yīng)合理儲(chǔ)存，避免極端環(huán)境使用。與溶媒配伍時(shí)，為減少不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)注意用藥濃度與用藥時(shí)間，建議使用控制在配液后4 h 內(nèi)，與5%葡萄糖注射液配伍比例不宜超過(guò)20 mL∶250 mL，與0.9%氯化鈉注射液配伍比例不宜超過(guò)16 mL∶250 mL。臨床應(yīng)嚴(yán)禁混合配伍，且應(yīng)謹(jǐn)慎考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用之間的時(shí)間間隔，換藥時(shí)沖洗輸液管，以防止藥物之間的混合與相互作用。推薦醫(yī)院有條件的情況下，推薦優(yōu)先使用二件式注射器。

2.2 藥學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

喜炎平注射液2002 年獲得原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局注冊(cè)批準(zhǔn)（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026249）時(shí)，原輔料與制劑工藝試行標(biāo)準(zhǔn)為 WS-10863(ZD-0863)-2002，2011 年獲原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)［WS-10863(ZD-0863)-2002-2011Z］，2020 年8 月取得最近一次國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的再注冊(cè)批件。同時(shí)，為進(jìn)一步提升制劑工藝水平，喜炎平注射液不斷深入進(jìn)行工藝、原輔料等藥學(xué)研究；喜炎平注射液原料藥在國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了17-氫-9-去氫穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯鈉的TLC 鑒別和HPLC 法含量測(cè)定，并對(duì)原料藥和注射液進(jìn)行了指紋圖譜的檢查，進(jìn)一步保障藥品質(zhì)量。喜炎平注射液積極開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制研究，在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上建立了更為嚴(yán)格的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)優(yōu)化生產(chǎn)工藝條件促進(jìn)生產(chǎn)和提高質(zhì)量，全面提升了藥品的品質(zhì)。

3 結(jié)果

3.1 安全性

3.1.1 安全性證據(jù)

（1）藥品說(shuō)明書(shū)：不良反應(yīng)包括潮紅、皮疹、瘙癢、呼吸困難等過(guò)敏反應(yīng)；蕁麻疹等皮膚及附件反應(yīng)；畏寒、寒戰(zhàn)、顫抖等全身性反應(yīng)；惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)；胸痛、胸悶、憋氣等呼吸系統(tǒng)反應(yīng)；心悸、心動(dòng)過(guò)速等心血管系統(tǒng)反應(yīng)；頭暈、頭痛、抽搐等神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)；皮疹、疼痛、麻木、瘙癢、靜脈炎等用藥部位反應(yīng)。需要注意的是，對(duì)本品或含有穿心蓮內(nèi)酯總磺化物制劑過(guò)敏者禁用，需警惕過(guò)敏性休克。在用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀(guān)察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30 min，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥，采取積極措施救治患者。

（2）國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心SRS：2015—2019 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心SRS 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，收到喜炎平注射液不良反應(yīng)報(bào)告共計(jì)16 474例，嚴(yán)重（新的嚴(yán)重和已知嚴(yán)重）報(bào)告1 226 例。不良反應(yīng)累及系統(tǒng)前3 位主要為皮膚及皮膚附件疾?。?5.59%）、全身整體疾病（12.89%）和胃腸疾?。?.07%），嚴(yán)重不良反應(yīng)以皮疹、蕁麻疹等已知不良反應(yīng)為主。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的新不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因素。

（3）主動(dòng)監(jiān)測(cè)：由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所牽頭，采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方式對(duì)21 家醫(yī)院2012 年3 月—2015 年1 月使用喜炎平注射液的住院患者開(kāi)展了安全性監(jiān)測(cè)。研究共納入30 759 例患者，發(fā)現(xiàn)與喜炎平注射液相關(guān)的不良反應(yīng)23 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.075%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（Council of International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）藥物不良反應(yīng)頻度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，喜炎平注射液不良反應(yīng)為罕見(jiàn)級(jí)別。

（4）臨床文獻(xiàn)報(bào)道：1 項(xiàng)喜炎平注射液的循證安全性評(píng)估研究[8]結(jié)果顯示，在RCT 與觀(guān)察性研究中不良反應(yīng)發(fā)生率為1.78%。喜炎平的不良反應(yīng)主要集中在胃腸系統(tǒng)、皮膚及其附件系統(tǒng)、全身性及給藥部位各種反應(yīng)、心臟系統(tǒng)。

（5）真實(shí)世界研究：1 項(xiàng)4 023 例使用喜炎平注射液患者的真實(shí)世界研究[9]中，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為0.17%，6 例輕度不良反應(yīng)，1 例中度不良反應(yīng)。

（6）官方網(wǎng)站通知公告：2017 年9 月23 日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布通告責(zé)令江西青峰藥業(yè)有限公司喜炎平注射液立即召回出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱嚴(yán)重不良反應(yīng)批次的喜炎平注射液。后對(duì)喜炎平注射液相關(guān)樣品檢驗(yàn)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳《關(guān)于做好山西振東安特生物制藥有限公司紅花注射液和江西青峰藥業(yè)有限公司喜炎平注射液有關(guān)問(wèn)題處置工作的通知》（食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)[2017]128 號(hào)）文件精神，恢復(fù)喜炎平注射液的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。

（7）藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理：企業(yè)制定完善《藥物警戒部工作標(biāo)準(zhǔn)》，按時(shí)提交藥物警戒年度報(bào)告和產(chǎn)品不良反應(yīng)年度分析報(bào)告，并制定了藥品安全風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)操作程序等，定期開(kāi)展安全性文獻(xiàn)檢索，更新說(shuō)明書(shū)，并開(kāi)展了“中藥注射劑喜炎平注射液不良反應(yīng)綜合評(píng)價(jià)和預(yù)警體系構(gòu)建研究”省自然科學(xué)基金項(xiàng)目，建立了基于“信號(hào)檢測(cè)-信號(hào)分析”綜合應(yīng)用的喜炎平預(yù)警模型，并及時(shí)向醫(yī)務(wù)人員、患者、公眾傳達(dá)藥品安全性新信息，溝通藥品風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 證據(jù)評(píng)價(jià)

（1）證據(jù)充分性方面：喜炎平注射液目前已開(kāi)展的研究類(lèi)型有①RCT 及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；②前瞻性安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)（登記注冊(cè)研究）；③SRS 數(shù)據(jù)分析；④個(gè)案報(bào)道；⑤真實(shí)世界研究。由此可見(jiàn)，目前喜炎平已開(kāi)展多種研究，樣本量大，觀(guān)察周期長(zhǎng)，觀(guān)察范圍全面，并積極主動(dòng)監(jiān)測(cè)。根據(jù)評(píng)價(jià)原則和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)為A 級(jí)，表明喜炎平注射液證據(jù)充分，安全性結(jié)論明確。

（2）已知風(fēng)險(xiǎn)方面：已知風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)根據(jù)已知的藥品不良反應(yīng)對(duì)藥品的安全性分為A、B、C、D 4級(jí)。根據(jù)前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)，喜炎平注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為0.075%，根據(jù)CIMOS 定義的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為罕見(jiàn)級(jí)別，罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克。因此根據(jù)已知風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)依據(jù)表評(píng)為B 級(jí)。

（3）證據(jù)綜合評(píng)價(jià)：以證據(jù)的充分性為橫坐標(biāo)，以已知風(fēng)險(xiǎn)為縱坐標(biāo)，構(gòu)建安全性象限系，見(jiàn)圖3。根據(jù)證據(jù)充分性、已知風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，計(jì)算安全性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)。采用等頻離散化法則，將計(jì)算得出的安全性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化等級(jí)。根據(jù)證據(jù)充分性和已知風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)為B 級(jí)，表明基于現(xiàn)有研究，認(rèn)為喜炎平注射液風(fēng)險(xiǎn)較可控，安全性較好。

圖3 安全性風(fēng)險(xiǎn)-證據(jù)矩陣圖Fig.3 Matrix graph of security risk-evidence

3.2 有效性

3.2.1 有效性證據(jù) 為明確喜炎平注射液治療CAP 的有效性，王一民等[10]通過(guò)篩選文獻(xiàn)，最終共納入18 項(xiàng)RCTs[11-28]進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示：喜炎平注射液聯(lián)合氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療較單用抗生素治療，可提高總有效率；同時(shí)進(jìn)行亞組分析顯示，相較于單用抗生素，喜炎平注射液聯(lián)合抗生素治療能顯著縮短CAP 患者的退熱時(shí)間、咳嗽時(shí)間、住院時(shí)間，改善炎癥反應(yīng)情況，對(duì)病原菌清除率更為有效。漏斗圖呈正態(tài)分布，提示可能不存在發(fā)表偏倚。

3.2.2 證據(jù)評(píng)價(jià)

（1）證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)：按照GRADE 證據(jù)體系對(duì)Meta 分析證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。

表1 有效性證據(jù)評(píng)價(jià)Table 1 Validity evidence evaluation

（2）證據(jù)價(jià)值評(píng)價(jià)：根據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療指南》（2016 年版），其核心指標(biāo)群為退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、改善炎癥反應(yīng)情況，次要指標(biāo)群為住院時(shí)間，證據(jù)價(jià)值按照PICO 原則來(lái)衡量，根據(jù)有效性評(píng)價(jià)方法核心指標(biāo)群賦分0.875 分，次要指標(biāo)群賦分0.375 分，采用加權(quán)乘積模型（weighted product model，WPM）計(jì)算證據(jù)價(jià)值。按照等頻離散化的原則計(jì)算咳嗽消失時(shí)間、退熱時(shí)間等級(jí)為A，表明具有較大臨床價(jià)值；總有效率、胸片吸收時(shí)間、C-反應(yīng)蛋白、病原菌清除率、住院時(shí)間等級(jí)為B，表明具有較大臨床價(jià)值。

（3）證據(jù)綜合評(píng)價(jià)：以證據(jù)價(jià)值為橫坐標(biāo)，證據(jù)質(zhì)量為縱坐標(biāo)，構(gòu)建象限系矩陣，見(jiàn)圖4，有效性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)落在藍(lán)色區(qū)域，評(píng)為B 級(jí)，表明有效性較好。

圖4 有效性證據(jù)價(jià)值-質(zhì)量矩陣圖Fig.4 Matrix graph of validity evidence value-quality

3.3 經(jīng)濟(jì)性

3.3.1 經(jīng)濟(jì)性證據(jù) 根據(jù)回顧性隊(duì)列研究[29]評(píng)價(jià)喜炎平注射液治療CAP 的經(jīng)濟(jì)性，如表2 所示。從成本和結(jié)局來(lái)看，青霉素組、頭孢菌素組和抗病毒組常規(guī)治療與喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果來(lái)看，以住院時(shí)間長(zhǎng)短為效果指標(biāo)時(shí)，兩組在成本效益上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從絕對(duì)值看，在頭孢菌素組和抗病毒藥物組中，喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)治療比單純常規(guī)治療更經(jīng)濟(jì)。以臨床治愈率為效果指標(biāo)時(shí)，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；從絕對(duì)值看，喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)單純青霉素治療無(wú)經(jīng)濟(jì)效益。需要將其他兩組的增量成本效益比與閾值進(jìn)行比較，以確定其是否具有經(jīng)濟(jì)效益。

表2 喜炎平注射液經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)Table 2 Economic evaluation of Xiyanping Injection

3.3.2 證據(jù)評(píng)價(jià)

（1）證據(jù)質(zhì)量：經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)通過(guò)CASP清單來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為0.79 分。

（2）經(jīng)濟(jì)價(jià)值評(píng)價(jià)：經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值從增量效應(yīng)水平和干預(yù)方案成本水平2 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。增量效應(yīng)水平方面，住院天數(shù)和治愈率增量效應(yīng)不明顯（表3），評(píng)為D 級(jí)。干預(yù)方案成本水平方面，計(jì)算3 組的成本干預(yù)水平，青霉素組為1.1，頭孢素組0.96，抗病毒組0.46，評(píng)價(jià)為A 級(jí)。

表3 增量效應(yīng)水平Table 3 Incremental effect level

（3）證據(jù)綜合評(píng)價(jià)：通過(guò)中成藥臨床證據(jù)和價(jià)值評(píng)估軟件（CSC，V2.0 版），根據(jù)增量效應(yīng)水平和干預(yù)成本水平評(píng)價(jià)結(jié)果，計(jì)算得喜炎平注射液經(jīng)濟(jì)性?xún)r(jià)值標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)。根據(jù)證據(jù)質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)價(jià)值評(píng)價(jià)結(jié)果計(jì)算經(jīng)濟(jì)性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)，評(píng)價(jià)等級(jí)為B，經(jīng)濟(jì)性結(jié)果較好，能夠根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)說(shuō)明相對(duì)經(jīng)濟(jì)性；證據(jù)報(bào)告比較充分、結(jié)果較明確。見(jiàn)圖5。

圖5 增量效應(yīng)水平-干預(yù)成本水平矩陣圖Fig.5 Matrix graph of incremental effect levelintervention cost level

3.4 創(chuàng)新性

3.4.1 創(chuàng)新性證據(jù)

（1）臨床創(chuàng)新性：喜炎平注射液為非特異性抗炎、抗病毒藥物，其與抗生素聯(lián)用治療成人CAP 能夠提高成人CAP 的臨床有效率，改善患者咳嗽癥狀，縮短患者退熱時(shí)間、住院治療時(shí)間。專(zhuān)家共識(shí)建議[30]，對(duì)于明確細(xì)菌感染或肺炎支原體感染的成人CAP，在合理選擇抗生素的同時(shí)盡早聯(lián)合使用喜炎平注射液調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀和縮短發(fā)熱時(shí)間，從而縮短病程時(shí)間（A 級(jí)）。對(duì)于病毒性肺炎初期或中期的成人患者，推薦使用喜炎平注射液調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部炎癥吸收，縮短住院時(shí)間，減少疾病發(fā)展和降低并發(fā)癥發(fā)生率（A 級(jí)）。

（2）企業(yè)服務(wù)體系創(chuàng)新性：企業(yè)聯(lián)合多個(gè)行業(yè)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)，在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)立項(xiàng)，共同建立了高于《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的穿心蓮（供注射用）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，修訂了穿心蓮內(nèi)酯（供注射用）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)在國(guó)內(nèi)建立了多個(gè)穿心蓮原藥材標(biāo)準(zhǔn)化中藥材種植基地，保證藥材及原料安全充足，可擴(kuò)展性較好。產(chǎn)品銷(xiāo)售覆蓋國(guó)內(nèi)30 個(gè)省、市、自治區(qū)，近6 000 余家醫(yī)院，并建立了數(shù)字化的物流可追溯系統(tǒng)。

（3）產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性：喜炎平注射液是通過(guò)磺化工藝萃取而成的現(xiàn)代中成藥，不含助溶劑等輔料，分子結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)以增強(qiáng)水溶性，從而實(shí)現(xiàn)注射途徑給藥，改善穿心蓮內(nèi)酯生物利用度。企業(yè)開(kāi)展了“喜炎平注射液不良反應(yīng)綜合評(píng)價(jià)和預(yù)警體系構(gòu)建研究”省自然科學(xué)基金項(xiàng)目，建立基于“信號(hào)檢測(cè)-信號(hào)分析”綜合應(yīng)用的喜炎平注射液預(yù)警模型。同時(shí)開(kāi)展50 余項(xiàng)科學(xué)研究，擁有國(guó)內(nèi)已授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利20 余項(xiàng)。

3.4.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 創(chuàng)新性評(píng)價(jià)設(shè)置3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)，18 個(gè)二級(jí)指標(biāo)，對(duì)每個(gè)二級(jí)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)CSC 2.0 軟件計(jì)算喜炎平注射液創(chuàng)新性標(biāo)準(zhǔn)化效用分?jǐn)?shù)[31]，評(píng)價(jià)為B 級(jí)，表明喜炎平注射液的創(chuàng)新性較好。

3.5 適宜性

3.5.1 適宜性證據(jù) 喜炎平注射液為安瓿包裝，用法分肌內(nèi)注射和靜脈滴注2 種，為處方藥。儲(chǔ)存方面需要避光、密封，在20 ℃以下的陰涼處儲(chǔ)存即可，供應(yīng)及貯存方便。此藥嚴(yán)禁與其他藥物在同一容器內(nèi)混合使用，聯(lián)合使用其他靜脈用藥，在換藥時(shí)建議沖洗輸液管。

對(duì)醫(yī)護(hù)而言，用藥時(shí)無(wú)需特殊裝置，滴速適宜即可，配備及給藥方便，發(fā)生藥品不良反應(yīng)時(shí)易于救治，針對(duì)不同患者可個(gè)體化給藥，技術(shù)與管理方面易于達(dá)到。但需要注意的是，應(yīng)嚴(yán)格控制輸液速度，成人以30～60 滴/min 為宜。首次使用喜炎平注射液的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，密切觀(guān)察用藥過(guò)程的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并采用積極救治措施。同時(shí)以問(wèn)卷調(diào)查方式針對(duì)配藥及給藥方便度、不良反應(yīng)救治難易、個(gè)體化方案、技術(shù)與管理要求、政策與宣傳促銷(xiāo)5 個(gè)方面調(diào)查了來(lái)自22 個(gè)省份、直轄市、自治區(qū)的166 名醫(yī)護(hù)人員。針對(duì)患者而言，CAP 治療用藥周期為7 d，用藥療程合適。喜炎平注射液上市時(shí)間早，患者對(duì)藥品信息有一定了解，聯(lián)合用藥可減少住院時(shí)間，從而降低經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。

3.5.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 適宜性維度評(píng)價(jià)根據(jù)調(diào)查問(wèn)卷結(jié)果，計(jì)算各領(lǐng)域的平均分作為各領(lǐng)域得分；計(jì)算所有項(xiàng)目的平均分作為適宜性得分。綜合計(jì)算，喜炎平注射液適宜性得分為0.75 分，評(píng)為B 級(jí)，可基本滿(mǎn)足臨床用藥需求，表明喜炎平注射液適宜性較好，可基本滿(mǎn)足臨床用藥需求。

3.6 可及性

3.6.1 可及性證據(jù) 參照世界衛(wèi)生組織和國(guó)際健康行動(dòng)機(jī)構(gòu)評(píng)估基本藥品準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)化方法，藥品可及性主要涉及藥品價(jià)格水平、可獲得性和可負(fù)擔(dān)性3個(gè)方面[32]。

（1）藥品價(jià)格水平：喜炎平注射液2021 年中標(biāo)價(jià)格中值25.3 元，每支2 mL∶50 mg。喜炎平注射液規(guī)格為5 mL∶125 mg，每盒6 支，每支49.8 元，成人用量250～500 mg，每日1 次，按最低劑量計(jì)算，日治療費(fèi)用約100 元。

（2）可負(fù)擔(dān)性：按最低劑量計(jì)算，喜炎平注射液日治療費(fèi)用約100 元。CAP 的治療周期約7 d，喜炎平注射液每療程總金額700 元。療程費(fèi)用占2021 年城鎮(zhèn)居民人均可支配收入的0.29%，占農(nóng)村的1.11%。

（3）可獲得性：喜炎平注射液主要分布30 個(gè)省市自治區(qū)，覆蓋6 500 家醫(yī)院。三級(jí)醫(yī)院約70%配備有藥品，二級(jí)醫(yī)院約50%配備有藥品，一級(jí)醫(yī)院約35%配備有藥品。每年接受治療患者1 000 萬(wàn)左右。每年產(chǎn)量大概1.5～2 億支，足夠覆蓋全年銷(xiāo)量。

3.6.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 根據(jù)前期專(zhuān)家投票為3 個(gè)方面賦權(quán)，計(jì)算喜炎平注射液可及性得分，評(píng)價(jià)為B 級(jí)，表明喜炎平注射液可及性較好。

3.7 中醫(yī)藥特色

3.7.1 中醫(yī)藥特色證據(jù)

（1）中醫(yī)辨證：中醫(yī)認(rèn)為CAP 屬于“風(fēng)溫”“肺熱咳嗽”等范疇，是一種外感熱病。CAP 的病因多為風(fēng)邪、濕邪傷肺衛(wèi)，衛(wèi)氣郁閉或邪氣阻肺絡(luò)或肺不布津，痰聚化熱?！端貑?wèn)·刺熱篇》曰：“肺熱病者，先漸然厥，起毫毛，惡風(fēng)寒，舌上黃。身熱，熱爭(zhēng)則喘咳，痛走胸膺背，不得大息，頭痛不堪。”由此可見(jiàn)，CAP 發(fā)熱、高熱不退、身熱不退或往來(lái)寒熱，咳嗽、胸痛等癥與肺熱病、風(fēng)溫病的癥狀相似，多表現(xiàn)為實(shí)熱證或濕熱證。治療上以清、宣、透、熱為法，以清熱燥濕、化痰止咳、宣肺平喘為主。

（2）組方特點(diǎn)：喜炎平注射液主要組成為穿心蓮，穿心蓮味苦，性寒；歸心、肺、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱解毒、涼血、消腫、燥濕的功效。臨床一般認(rèn)為適用于實(shí)熱或濕熱證候，其藥理作用基本覆蓋了CAP 在實(shí)熱或濕熱證階段的各個(gè)病理環(huán)節(jié)，其抗病毒、抗炎作用也與這個(gè)階段的中醫(yī)辨證病理相吻合。多項(xiàng)專(zhuān)家共識(shí)及重大疾病診療方案中均推薦喜炎平注射液用于治療CAP 痰熱壅肺證、熱毒閉肺證等濕熱、實(shí)熱證。

3.7.2 證據(jù)評(píng)價(jià) 中醫(yī)藥特色評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①證候、復(fù)方配伍、民族藥中有1 項(xiàng)為是，得1 個(gè)“＋”；②中成藥的組方記載于1911 年以前的醫(yī)書(shū)中，或其為1911 年以前醫(yī)書(shū)中記載的2 個(gè)及以上處方的合方，或君藥、臣藥不變的加減方，源于院內(nèi)制劑、協(xié)定處方得1 個(gè)“＋”；③發(fā)表了3 000 例的真實(shí)世界研究，得1 個(gè)“＋”。喜炎平注射液在理論特色和人用經(jīng)驗(yàn)方面均有中醫(yī)藥特色，評(píng)為“＋＋”，評(píng)為B 級(jí)，表明喜炎平注射液中醫(yī)藥特色較突出。

3.8 臨床價(jià)值綜合評(píng)價(jià)

根據(jù)有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性、中醫(yī)藥特色“6＋1”個(gè)維度，計(jì)算綜合衡量?jī)r(jià)值分?jǐn)?shù)，綜合評(píng)價(jià)為A、B、C、D 4 類(lèi)，安全性維度評(píng)價(jià)B、有效性維度評(píng)價(jià)B、經(jīng)濟(jì)性維度評(píng)價(jià)B、創(chuàng)新性維度評(píng)價(jià)B、適宜性維度評(píng)價(jià)B、可及性維度評(píng)價(jià)B，中醫(yī)藥特色維度評(píng)價(jià)B。采用MCDA 模型，構(gòu)建中成藥臨床價(jià)值評(píng)價(jià)框架，將評(píng)價(jià)結(jié)果轉(zhuǎn)換為分值，即A 為0.875 分，B 為0.625分，C 為0.375 分，D 為0.125 分。通過(guò)專(zhuān)家對(duì)準(zhǔn)則層、指標(biāo)層賦予權(quán)重，采用加權(quán)求和思想，計(jì)算臨床價(jià)值分?jǐn)?shù)。根據(jù)前期專(zhuān)家會(huì)議及專(zhuān)家共識(shí)，對(duì)6個(gè)維度賦權(quán)結(jié)果，安全性為0.26 分，有效性為0.38分，經(jīng)濟(jì)性為0.12 分，創(chuàng)新性為0.10 分，適宜性為0.07 分，可及性為0.07 分，按照公式計(jì)算，喜炎平注射液臨床價(jià)值分?jǐn)?shù)為0.625 分，評(píng)為B 類(lèi)，表明臨床價(jià)值較好。在綜合衡量?jī)r(jià)值分類(lèi)的基礎(chǔ)上，整合中醫(yī)藥特色維度，形成“6＋1”維度雷達(dá)圖，見(jiàn)圖6。

圖6 喜炎平注射液臨床價(jià)值“6＋1”個(gè)維度示意圖Fig.6 Schematic diagram of clinical value of Xiyanping Injection in “6 + 1” dimensions

4 討論

由于喜炎平注射液治療CAP 的綜合臨床價(jià)值研究較少，尚不完全清晰，因此本研究采用定性與定量相結(jié)合的方法，基于循證醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)、循證藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估等方法學(xué)，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查、公開(kāi)資料、真實(shí)世界數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)二次評(píng)價(jià)，利用MCDA 進(jìn)行多層次維度評(píng)價(jià)，以輔助提升衛(wèi)生健康資源配置效率、優(yōu)化藥品使用結(jié)構(gòu)，促進(jìn)臨床合理安全用藥。同時(shí)，開(kāi)展以臨床定位為基礎(chǔ)，臨床價(jià)值為導(dǎo)向，科學(xué)決策為目標(biāo)的中成藥證據(jù)綜合與價(jià)值評(píng)估，是在滿(mǎn)足《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)指南（2021 年版試行）》要求的基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色及優(yōu)勢(shì)。

本研究基于現(xiàn)有臨床研究證據(jù)綜合進(jìn)行臨床價(jià)值評(píng)估，結(jié)果顯示喜炎平注射液安全性風(fēng)險(xiǎn)可控，安全性良好；有證據(jù)表明其聯(lián)合喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療成人CAP具有較好效果，臨床價(jià)值較大。經(jīng)濟(jì)性上，現(xiàn)有證據(jù)說(shuō)明其聯(lián)合青霉素、頭孢素和抗病毒藥治療成人CAP 經(jīng)濟(jì)性療效顯著，相對(duì)常規(guī)治療更為經(jīng)濟(jì)；證據(jù)報(bào)告比較充分、結(jié)果較明確。其在臨床創(chuàng)新性、服務(wù)體系及產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性也較好；適宜性上對(duì)醫(yī)患雙方可基本滿(mǎn)足臨床用藥需求；可及性較好，在信息服務(wù)評(píng)價(jià)方面符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，信息比較規(guī)范，準(zhǔn)確；中醫(yī)藥特色較突出，為單味中藥提取物，臨床適用于CAP 中醫(yī)辨證的實(shí)熱癥或濕熱癥。因此，綜合評(píng)估其整體臨床價(jià)值后，認(rèn)為喜炎平注射液具有較好臨床綜合價(jià)值，建議可按程序有條件轉(zhuǎn)化為基本臨床用藥管理的相關(guān)政策結(jié)果。

建議開(kāi)展進(jìn)一步臨床精準(zhǔn)定位研究，提高治療成人社區(qū)獲得性肺炎的臨床療效；開(kāi)展以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的精準(zhǔn)用藥機(jī)制的研究，在實(shí)踐中及時(shí)更新評(píng)價(jià)結(jié)果。

專(zhuān)家組成員（按姓氏筆畫(huà)排序）：于雪峰（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、王成祥（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院）、支英杰（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、邊永君（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院）、盧健棋（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、田金徽（蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）、史利卿（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院）、孫增濤（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、李素云（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、李平（中日友好醫(yī)院）、李振吉（世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)）、李楠（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部第三醫(yī)院）、李薇（北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心）、李雪迎（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、閆博華（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、張玲（首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院）、張洪春（中日友好醫(yī)院）、張瓊（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）、陳薇（北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心）、苗青（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）、趙海濱（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院）、趙德喜（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、姚衛(wèi)海（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院）、曹俊嶺（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院）、蓋國(guó)忠（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、彭偉（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、雷燕（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心）、蔡少青（北京大學(xué)藥學(xué)院）、潘平（世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)）、冀曉華（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突