寧泌泰膠囊臨床應(yīng)用中國專家共識編寫組，中國中醫(yī)藥信息學(xué)會男科分會

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是以下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）為特征的中老年男性常見慢性疾病。BPH 一般發(fā)生在40 歲以后，發(fā)生率隨年齡的增長逐年增加。60～70 歲男性BPH 發(fā)病率大于50%，80 歲及以上大于80%[1]。BPH 主要表現(xiàn)為組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)和腺體成分增生、解剖學(xué)上的前列腺體積增大和尿動力學(xué)上膀胱出口梗阻，臨床上主要表現(xiàn)為LUTS[2-3]。BPH 導(dǎo)致的LUTS 是引起生活質(zhì)量下降最為常見的原因[4]。目前改善BPH 臨床癥狀的治療手段主要包括藥物治療及手術(shù)治療，這些治療方案能夠使患者不同程度獲益，但仍有部分患者缺乏有效治療。因此，積極探索新的有效治療措施提高療效是亟待解決的問題。

寧泌泰膠囊（寧泌泰?，國藥準字Z20025442）處方來源于苗族經(jīng)典驗方，具有清熱解毒、利濕通淋的功效，可針對濕熱蘊結(jié)證BPH 引起的LUTS 發(fā)揮治療作用。在《良性前列腺增生診療及健康管理指南》《良性前列腺增生中西醫(yī)結(jié)合診療指南》《寧泌泰膠囊在下尿路癥狀中臨床應(yīng)用中國專家共識》《寧泌泰膠囊治療泌尿生殖疾病“異病同治”專家共識》[3,5-7]等均已提出將寧泌泰膠囊作為改善BPH 臨床癥狀的主要用藥。因此，為指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理、規(guī)范的使用寧泌泰膠囊，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在BPH 治療中的應(yīng)用優(yōu)勢，中國中醫(yī)藥信息學(xué)會男科分會組織專家編寫此共識。

1 寧泌泰膠囊治療BPH 的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

BPH 屬中醫(yī)的“癃閉”“精癃”等范疇，主要表現(xiàn)為小便不暢、點滴而下或小便閉塞、點滴不通。本病的基本病機為腎虛、氣虛、血瘀、濕熱、痰濁、瘀血、敗精互結(jié)于膀胱，致水道不通，膀胱氣機不利[8-9]。BPH 的中醫(yī)證型主要有濕熱蘊結(jié)、腎氣虧虛、中氣下陷、氣滯血瘀等，其中濕熱蘊結(jié)是BPH主要證型之一[5,10-11]。因前列腺屬精室范疇，外感、飲食偏嗜、起居失宜等諸多原因釀生濕熱邪毒，蘊結(jié)于下，致精室失用則見尿頻、尿急、尿痛，日久則出現(xiàn)尿道灼熱、澀痛、排尿不暢或點滴不通等濕熱蘊結(jié)證，治療以清熱化濕、通利小便為法[5]。

寧泌泰膠囊主要由頭花蓼HerbaPolygoni Capitati（四季紅，苗語：梭洞學(xué)）、白茅根Imperatae Rhizoma、大風(fēng)藤RadixCocculi（苗語：銳比勾）、三顆針BerberidisRadix（苗語：薄秋正）、仙鶴草AgrimoniaeHerba、木芙蓉葉HibisciMutabilis Folium、連翹ForsythiaeFructus7 味藥組成，其中頭花蓼、大風(fēng)藤、三顆針被中國中醫(yī)藥管理局編撰的《中華本草·苗藥卷》及貴州省中醫(yī)藥管理局2022年發(fā)布的《貴州苗族等少數(shù)民族藥材目錄（第一批）》收錄。該方以頭花蓼清熱利濕、利尿通淋、解毒散瘀為君藥；白茅根甘寒清潤、涼血止血；大風(fēng)藤苦寒清熱、涼血解毒；連翹辛涼宣散、消癰開結(jié)；三者融辛、苦、甘、寒于一爐，匯清利解散成一體，共為臣藥；三顆針、仙鶴草清熱利濕、收斂止血，木芙蓉葉解毒、消腫，三者合和為功，使利中有守，散中有收，降中有升，以為佐使，諸藥成方，具有清熱解毒、利濕通淋之功效，針對濕熱蘊結(jié)證相關(guān)BPH，藥證相符，臨床具有良好的效果。

2 寧泌泰膠囊在BPH 中的臨床應(yīng)用

2.1 對BPH 患者LUTS 的作用

《諸病源候論》載：“腎與膀胱俱熱，熱入于胞，熱氣太盛故結(jié)澀，令小便不通?！敝赋隽藵駸崤cLUTS 相關(guān)。濕熱之邪，既可外感，亦可內(nèi)生。飲酒過度，嗜食辛辣厚味或外陰不潔，穢濁之邪蘊結(jié)于下，或水濕停聚、化熱蘊結(jié)，皆可釀成濕熱，流于下焦，遂成LUTS，臨床上主要表現(xiàn)為儲尿期癥狀（尿頻、尿急、夜尿等）、排尿期癥狀（尿等待、排尿費力、尿線變細、尿分叉等）及排尿后癥狀（排尿后滴瀝、尿不盡等），常伴舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)或濡數(shù)。

在臨床應(yīng)用中，寧泌泰膠囊在改善濕熱蘊結(jié)所致的LUTS 具有良好的療效[6]。一項隨機對照研究顯示，寧泌泰膠囊可顯著緩解BPH 患者LUTS，治療14 d 后，其國際前列腺癥狀評分（International Prostate Symptom Score，IPSS）總分均值由24.1 下降至16.8（P＜0.01），同時有效提高最大尿流率（maximum flow rate，Qmax），增加排尿量并減少殘余尿量，在改善尿不盡癥狀和提高生活質(zhì)量方面，療效優(yōu)于特拉唑嗪[12]。另一項納入108 例BPH 患者的自身前后對照研究表明[13]，治療前后患者IPSS 評分（11.99±4.23）vs（7.61±3.69）、Qmax（10.69±2.19）vs（14.90±1.86），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明寧泌泰膠囊可顯著改善 BPH 患者LUTS，降低IPSS 評分，增加Qmax[11]。此外，寧泌泰膠囊聯(lián)合特拉唑嗪[14]、坦索羅辛[15]等化學(xué)藥也顯示出了增強療效，提高生活質(zhì)量的作用，但由于樣本量較少，后續(xù)仍需進一步開展大樣本量臨床試驗證實。寧泌泰膠囊改善LUTS 可能與其組方成分頭花蓼中槲皮素[16-17]、連翹中連翹苷[18]及三顆針中小檗堿[19-20]等減少尿道和膀胱平滑肌痙攣、改善排尿的作用有關(guān)。

2.2 對BPH 患者術(shù)后的應(yīng)用

寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定治療經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of prostate，TURP）術(shù)后膀胱過度活動癥可減少膀胱痙攣次數(shù)、24 h 內(nèi)膀胱痙攣總持續(xù)時間，改善LUTS，效果優(yōu)于單用托特羅定[21]。寧泌泰膠囊對TURP 術(shù)后血尿的改善也有增效作用，可通過緩解TURP 術(shù)后血尿癥狀，減少患者心身負擔(dān)，顯著改善患者的生活質(zhì)量，該作用可能與仙鶴草中龍芽草素及白茅根中白頭翁素、有機酸、三萜、甾醇、多糖類活性成分提高血小板聚集能力、縮短凝血時間有關(guān)[22]。

2.3 對BPH 常見合并癥的作用

2.3.1 慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP） CP是BPH 常見合并癥之一，38.7%的BPH 患者同時合并前列腺炎或前列腺炎癥狀[23]，而BPH 患者的前列腺組織學(xué)炎癥檢出率高達49.5%～100.0%[24-26]。基于中醫(yī)學(xué)“異病同治”理論，BPH、CP 辨證為濕熱蘊結(jié)者，均可使用寧泌泰膠囊治療，起到清熱解毒、利濕通淋之功效，改善臨床癥狀[7]。寧泌泰膠囊可通過抑制促炎因子的合成、抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)前列腺組織細胞生長、調(diào)節(jié)雄激素水平等機制來實現(xiàn)“異病同治”治療CP 和BPH 的作用[27]。

在《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》2019、2022 年版等多項臨床指南、共識[26,28-31]中已將寧泌泰膠囊作為改善CP 臨床癥狀的主要用藥。寧泌泰膠囊針對CP 的主要癥狀，可明顯緩解疼痛、改善LUTS 和提高生活質(zhì)量。近期的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，寧泌泰膠囊可顯著改善CP 患者的疼痛、排尿異常癥狀，提高生活質(zhì)量[32]。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究也表明，寧泌泰膠囊用藥4 周后，疼痛評分、排尿評分、生活質(zhì)量評分均顯著性降低[33]。此外，寧泌泰膠囊聯(lián)合抗生素[34-37]、坦索羅辛[38-41]、普適泰[42]、萘哌地爾[43]等化學(xué)藥治療CP，療效優(yōu)于單用化學(xué)藥。

2.3.2 尿路感染 尿路感染與中醫(yī)“淋證”密切相關(guān)，《金匱要略》將淋證的病機歸結(jié)為“熱在下焦”，其主要病機為濕熱蘊結(jié)下焦、膀胱氣化不利。BPH 是膀胱出口梗阻最常見的因素，而膀胱出口梗阻導(dǎo)致的尿液阻滯為細菌的生長提供了良好的條件[44-45]，因此BPH 常合并尿路感染[46]。研究顯示，使用寧泌泰膠囊治療慢性尿路感染患者1 個月，患者癥狀積分與治療前相比顯著下降，且在提高免疫細胞功能（CD4＋T、CD8＋T、尿分泌型免疫球蛋白A）、降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于三金膠囊[47]。另有研究顯示，寧泌泰膠囊聯(lián)合抗生素治療復(fù)雜性尿路感染，能夠快速緩解排尿癥狀、降低尿沉渣白細胞計數(shù)，提高尿細菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率，療效顯著優(yōu)于單用抗生素，且并不增加不良反應(yīng)[48-49]。

寧泌泰膠囊及組方中的多個有效成分共同發(fā)揮抑菌作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，寧泌泰膠囊對表皮葡萄球菌、多種金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌、淋球菌、糞鏈球菌及大腸埃希菌等泌尿系統(tǒng)感染常見致病菌均具有明顯的抑制效果，還能抑制表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌等多種細菌生物膜的形成[50-52]。劉桂杰等[50]研究表明寧泌泰膠囊抑制表皮葡萄球菌生物膜的機制與其下調(diào)表皮葡萄球菌氧化應(yīng)激響應(yīng)基因有關(guān)。寧泌泰膠囊組方中頭花蓼可拮抗金黃色葡萄球菌活性[52]，并可發(fā)揮抗多重耐藥金黃色葡萄球菌活性的作用[53]。頭花蓼有效成分沒食子酸和槲皮素等也可通過抑制金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和變異鏈球菌生物膜形成，增強致病菌對抗生素的敏感性[54-56]。三顆針在體外對金黃色葡萄球菌、肺鏈球菌、溶血性鏈球菌、痢疾桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌及鉤端螺旋體等均有較強的抑制作用[57]。組方中的其他中藥，如白茅根、連翹、仙鶴草等均顯示出良好的抑菌作用[58-61]。

2.4 臨床用藥安全性

通過檢索寧泌泰膠囊安全性研究文獻，共篩選出33 篇報道寧泌泰膠囊安全性結(jié)果的臨床研究及不良反應(yīng)個例報告，均報告為一般不良反應(yīng)。其中有文獻報道寧泌泰膠囊單用治療BPH 的安全性，結(jié)果表明寧泌泰膠囊治療BPH 14 d，共發(fā)生3 例次胃腸道反應(yīng)，患者血常規(guī)、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查均無明顯異常，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生[12]。2 篇文獻詳細報道了使用寧泌泰膠囊治療CP[32]或慢性附睪炎[62]4 周后的肝腎功能指標，結(jié)果顯示寧泌泰膠囊對肝、腎功能無明顯影響。

3 寧泌泰膠囊的藥理毒理學(xué)研究及治療BPH 的作用機制

寧泌泰膠囊清熱解毒、利濕通淋，可改善濕熱蘊結(jié)所導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)癥狀，其藥理作用主要表現(xiàn)為抗菌[51,63-64]、抗炎[65-68]、解痙[16-20]、利尿[69-70]、鎮(zhèn)痛[65-66]等，在改善BPH 癥狀的治療上，解痙、利尿、抗菌、抗炎作用占主導(dǎo)地位。寧泌泰膠囊可通過調(diào)節(jié)全身免疫，減少炎癥細胞向前列腺局部的遷移和浸潤，抑制前列腺絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 等炎癥信號通路的激活和抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、β-干擾素、白細胞介素-1α 等炎癥因子表達，減輕前列腺組織炎癥[65-66]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中共篩選出寧泌泰膠囊有效成分47 個，獲得168 個寧泌泰治療CP 與BPH 的共同有效靶點，其治療CP和BPH 的核心成分包括槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等，可能通過抑制促炎因子的合成、抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)前列腺組織細胞生長、調(diào)節(jié)雄激素水平等機制發(fā)揮多成分、多靶點的治療作用[27]。最新的研究顯示，寧泌泰膠囊可有效降低BPH 大鼠前列腺濕質(zhì)量及前列腺指數(shù)，改善增生的前列腺腺體結(jié)構(gòu)，減少間質(zhì)纖維組織增生，下調(diào)促炎因子TNF-α 表達，其作用機制可能與抑制前列腺組織表皮細胞生長因子表達，下調(diào)雄激素受體表達有關(guān)[69]。

毒理學(xué)研究方面，在藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證機構(gòu)開展的寧泌泰膠囊對大鼠ig 給藥26周的毒性試驗研究顯示，寧泌泰膠囊0.9、1.8、3.6 g/kg 對大鼠的一般觀察、體質(zhì)量、攝食、血液學(xué)、血清生化、尿常規(guī)、臟器質(zhì)量及臟器系數(shù)、大體解剖觀察及組織病理學(xué)檢查均未見明顯毒性反應(yīng)；未見延遲性毒性反應(yīng)。寧泌泰膠囊未觀察到不良反應(yīng)的劑量水平為3.6 g/kg（相當(dāng)于臨床最大日用劑量的47 倍），未見明顯的毒性靶器官。另有急性毒性試驗、長期毒性試驗顯示，大鼠ig 寧泌泰膠囊后，均未見明顯毒性反應(yīng)[64,72]。生殖毒性實驗試驗顯示，孕鼠ig 寧泌泰膠囊后，未見明顯母體毒性、胚胎-胎仔發(fā)育毒性，無致畸作用[73]。

4 寧泌泰膠囊治療BPH 的LUTS 方案策略

寧泌泰膠囊可明顯改善濕熱蘊結(jié)證BPH 患者LUTS，提高生活質(zhì)量。臨床上運用寧泌泰膠囊改善BPH 患者LUTS 癥狀的策略主要有以下幾點。

4.1 辨證施治

凡辨證為濕熱蘊結(jié)證BPH 患者均可使用。濕熱蘊結(jié)證中醫(yī)診斷標準：主癥尿頻、尿急、排尿困難等（LUTS）；次癥尿道灼熱、小便疼痛、小便黃、大便黏膩不暢、陰囊潮濕、口苦黏膩等。舌脈舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)[5]。具備主癥1 項及以上、次癥至少1 項加舌脈者；或主癥加次癥1 項及以上，或主癥加舌脈者，均可辨證為本證。

4.2 異病同治

BPH 患者常合并泌尿生殖系疾病如CP、尿路感染等，如患者辨證為濕熱蘊結(jié)證，均可考慮使用寧泌泰膠囊進行治療，達到“異病同治”的效果。特別針對于BPH 合并CP 患者，可有效改善患者小便不利、淋漓澀痛、會陰不適、少腹疼痛、尿血等癥狀[30]。

4.3 聯(lián)合用藥

（1）如BPH 患者尿液/前列腺液/精液細菌培養(yǎng)結(jié)果顯示有明確的感染，可以根據(jù)藥敏實驗規(guī)范聯(lián)合使用抗生素；（2）合并下尿路癥狀，特別是尿路梗阻癥狀可聯(lián)合α 受體阻滯劑，如賽洛多辛（前衛(wèi)泰?）治療[15]；（3）合并血尿可聯(lián)合應(yīng)用5α-還原酶抑制劑增強對TURP 術(shù)后血尿的改善作用[22]。

5 寧泌泰膠囊治療BPH 的注意事項

寧泌泰膠囊的用法用量：口服，1 次3～4 粒，每日3 次。臨床研究表明[6,13]，寧泌泰膠囊連續(xù)服用12 周可有效改善BPH 引起的LUTS，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的具體病情調(diào)整療程。服用寧泌泰膠囊時需要注意以下事項：脾胃虛寒者慎用；服用后若出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)，改為餐后服用，不適癥狀會減輕或消失[30]。

6 結(jié)語

寧泌泰膠囊具有清熱解毒、利濕通淋之功，且利中有守、散中有收、降中有升，其多成分、多靶點的治療優(yōu)勢可針對性改善BPH 濕熱蘊結(jié)證患者LUTS，且對合并CP、尿路感染等的BPH 患者均有顯著改善作用。前列腺炎癥與BPH 的發(fā)病機制和疾病進展密切相關(guān)[2,74]，寧泌泰膠囊抗炎的作用機制可能對延緩BPH 的疾病進展起效，但還需進一步研究證實。此外，寧泌泰膠囊在提高上尿路結(jié)石的術(shù)后排出率和排凈率方面也有一定價值[75]。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的理念，在辨證為濕熱蘊結(jié)下焦引起的各類泌尿生殖系統(tǒng)疾病中，可進一步探索該藥的對癥治療作用，以拓展中醫(yī)藥治療范圍。

寧泌泰膠囊臨床應(yīng)用中國專家共識編寫組

顧問

陳 山 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院

張 凱 北京大學(xué)第一醫(yī)院

戴繼燦 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

陳常青 天津藥物研究院天津中草藥雜志社

編委

郭 軍 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院

孫自學(xué) 河南省中醫(yī)院

李湛民 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

周 青 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陳 磊 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院

楊文濤 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院

陳 赟 江蘇省中醫(yī)院

耿 強 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

王 福 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院

韓 強 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院

王 海 北京協(xié)和醫(yī)院

張繼偉 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院

執(zhí)筆

俞旭君 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

李俊君 成都市第五人民醫(yī)院

郭博達 北京大學(xué)第三醫(yī)院

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突