關(guān)歡歡，白 雷，袁冬平，陳 盼，張志同，謝 輝，陳 軍, ，陸兔林, ，嚴國俊, *

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023

2.江蘇省中醫(yī)外用藥開發(fā)與應(yīng)用工程研究中心，江蘇 南京 210023

中藥是中醫(yī)預(yù)防和治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥品質(zhì)一致性的有效評價不僅與其臨床療效息息相關(guān)，而且關(guān)系著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。中藥制劑的品質(zhì)形成過程非常復(fù)雜，涉及中藥種植養(yǎng)殖、采收加工、飲片炮制、制劑生產(chǎn)直至臨床應(yīng)用的全過程，每個環(huán)節(jié)都面臨著如何將中藥的高品質(zhì)傳遞的關(guān)鍵問題。在中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制尚未完全闡明的情況下，“傳遞什么”與“如何傳遞”是中藥制造全過程面臨的2 個關(guān)鍵問題，分別涉及中藥制造的評價與控制方式。對此應(yīng)選擇合理的方法進行中藥制劑的品質(zhì)傳遞控制與一致性評價，并貫穿中藥制造的全過程[1]。

1 中藥品質(zhì)傳遞含義及特點

中藥“品質(zhì)”主要是指中藥的品種和質(zhì)量，即藥物的“真、偽、優(yōu)、劣”，是中藥及相關(guān)產(chǎn)品的品種、產(chǎn)地、規(guī)格、等級、質(zhì)量及其與功效相關(guān)的屬性[2]。中藥品質(zhì)傳遞即與臨床療效相關(guān)聯(lián)的中藥固有屬性從藥材種植養(yǎng)殖開始，歷經(jīng)采收加工、飲片炮制、提取純化、制劑成型直至用于臨床，發(fā)生量、質(zhì)轉(zhuǎn)移的過程，最終保證中藥的安全有效[3]。中藥的品質(zhì)傳遞涉及多個相互關(guān)聯(lián)的操作環(huán)節(jié)，其所含的物理、化學(xué)、藥效等品質(zhì)信息在各環(huán)節(jié)間轉(zhuǎn)化與動態(tài)傳遞，并維持著中藥制造過程的動態(tài)平衡[4]，這種平衡狀態(tài)決定了中藥的品質(zhì)。即中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品均具有一定的物理、化學(xué)和藥效品質(zhì)，可通過一系列手段對中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品進行檢測，并建立各項品質(zhì)屬性的波動范圍即量值范圍，從而保證中藥品質(zhì)的順利傳遞。目前對中藥在各環(huán)節(jié)傳遞過程中品質(zhì)整體性變化的評價及品質(zhì)的控制缺乏關(guān)注，中藥品質(zhì)傳遞則考慮了從源頭到臨床應(yīng)用全過程中藥各項品質(zhì)屬性的變化，具有整體性、復(fù)雜性、階段性、關(guān)聯(lián)性、動態(tài)性的特點。

2 中藥制造全過程中品質(zhì)傳遞控制的重要性

區(qū)別于化學(xué)藥及生物制品的制造過程，中藥制造最突出的特點在于其過程復(fù)雜和不確定因素多。一方面，中藥制造的原料源自田間的農(nóng)業(yè)種植，受到土壤、水質(zhì)、氣候、生物因子（病蟲害和微生物）等多因素的影響[5]，藥材具有天然的多樣性，其加工又與炮制工藝等多重因素密切相關(guān)，使得不同批次飲片的品質(zhì)不穩(wěn)定，這就從源頭上對中藥制藥過程品質(zhì)傳遞控制引入了不確定因素；另一方面，中藥制造過程包含提取、濃縮、干燥、成型等多種工藝，涉及各種品質(zhì)屬性的傳遞，但該過程缺少有效的監(jiān)控手段，從而導(dǎo)致中間體的質(zhì)量波動，進一步影響中藥制劑的品質(zhì)一致性[6]。中藥制造全過程的品質(zhì)傳遞控制就是把中藥的品質(zhì)控制貫穿于中藥的全生命周期，以中藥品質(zhì)傳遞為核心理念，構(gòu)建以臨床療效為導(dǎo)向的質(zhì)量控制管理體系。中藥制造全過程品質(zhì)傳遞控制示意圖見圖1。中藥制造過程中的任何環(huán)節(jié)、工藝單元出現(xiàn)偏差，都會影響中藥制劑的品質(zhì)，進而影響其臨床療效的正常發(fā)揮[7-8]。因此，創(chuàng)建一套整體、系統(tǒng)、符合中藥產(chǎn)品自身特征的品質(zhì)傳遞控制體系，實現(xiàn)中藥制造全過程控制，全面提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，才能不斷促進中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平的提高，保證臨床用藥的安全穩(wěn)定有效。

圖1 中藥制造全過程品質(zhì)傳遞控制示意圖Fig.1 Schematic diagram of quality transfer control in whole process of traditional Chinese medicine manufacturing

3 中藥制劑品質(zhì)一致性評價研究

中藥制劑品質(zhì)一致性是指各項品質(zhì)屬性的一致性，對“原料藥材-飲片-中間體-中藥制劑”各階段產(chǎn)品進行品質(zhì)一致性評價，并將評價結(jié)果反饋至中藥生產(chǎn)過程，指導(dǎo)中藥制造過程的品質(zhì)傳遞控制，適當(dāng)調(diào)整工藝參數(shù)，有利于保證最終成品即中藥制劑的品質(zhì)一致性。目前的中藥制劑品質(zhì)評價手段有外觀性狀評價、化學(xué)評價和生物評價[9]。

3.1 外觀性狀評價

中藥的外觀性狀評價是最原始，也是最直觀的一種評價方式，是中藥品質(zhì)評價體系中不可或缺的一部分[10]，主要包括形、色、氣、味等方面。中藥及其制劑自身特有的外觀性狀在一定程度上可以體現(xiàn)其內(nèi)在品質(zhì)。傳統(tǒng)的外觀性狀評價描述語言模糊，存在較強的主觀性與經(jīng)驗性，在實際應(yīng)用中有一定的局限性。近年來，電子鼻、電子眼、電子舌等智能感官技術(shù)的應(yīng)用促進了中藥外觀性狀特征的客觀表征[11]。智能感官技術(shù)在中藥品質(zhì)評價中的應(yīng)用見表1。

表1 智能感官技術(shù)在中藥品質(zhì)評價中的應(yīng)用Table 1 Application of spectroscopy technique in quality consistency evaluation of traditional Chinese medicine

智能感官技術(shù)具有樣品預(yù)處理簡單、檢測速度快、重復(fù)性好、不發(fā)生感官疲勞等特點，可以作為藥材、飲片、中間體及制劑各階段產(chǎn)品的評價方法。該技術(shù)的出現(xiàn)使中藥外觀性狀品質(zhì)評價客觀化、數(shù)字化，提高了中藥性狀評價的可操作性，降低了對傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗的依賴。利用智能感官技術(shù)測得的數(shù)據(jù)與譜圖可采用相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法識別中藥及其制劑的批次及批間差異，有望用于中藥及其制劑的一致性評價。

3.2 化學(xué)評價

中藥中化學(xué)成分是其功效作用發(fā)揮的物質(zhì)載體，有效成分含量均一、穩(wěn)定的原料藥材、中間體及中藥制劑是臨床療效作用的基礎(chǔ)[16]。中藥制劑化學(xué)一致性評價方法主要包括光譜法和色譜法。

3.2.1 光譜法 光譜學(xué)分析方法可以通過非接觸的方式進行快速、無損分析。近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIR）可以分析樣品中有機分子中含氫基團的特征信息，然后利用化學(xué)計量學(xué)建立樣品的數(shù)學(xué)模型[17]，快速獲取相關(guān)信息，并可以用于中藥生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測分析和一致性評價[18-20]。核磁共振氫譜（1H-nuclear magnetic resonance spectroscopy，1H-NMR）可以高通量地同時分析初級代謝產(chǎn)物（糖類、氨基酸等）與次級代謝產(chǎn)物（酚酸、皂苷、黃酮等活性成分），通過全光譜或選擇部分代謝物的特征信號計算相似度進行中藥一致性評價[21]。太赫茲光譜（terahertz spectroscopy，THz）主要用于藥材產(chǎn)地及規(guī)格鑒定、藥材不同加工品鑒別、中藥提取物鑒別等，將光譜量子指紋化后可以用于中藥一致性評價[22]。光譜技術(shù)在中藥品質(zhì)一致性評價中的應(yīng)用見表2。

表2 光譜技術(shù)在中藥品質(zhì)一致性評價中的應(yīng)用Table 2 Application of spectroscopy in quality consistency evaluation of traditional Chinese medicine

3.2.2 色譜法 中藥由于其復(fù)雜性，以單個成分、專屬性成分或含量豐富成分評價中藥的內(nèi)在品質(zhì)不能體現(xiàn)中藥化學(xué)成分的整體性，需要采用可以評價中藥整體化學(xué)成分的技術(shù)手段[27-29]。借助色譜技術(shù)獲得的指紋圖譜具有整體性和模糊性的特點，通過對已知和未知成分的分析，能夠充分反映中藥及其制劑的整體化學(xué)成分特征。常用的色譜技術(shù)有高效液相色譜法（ high performance liquid chromatography，HPLC）、氣相色譜法（gas chromatography，GC）、高效毛細管電泳法等。利用HPLC、GC 等建立的指紋圖譜、特征圖譜已廣泛用于配方顆粒、經(jīng)典名方等產(chǎn)品的質(zhì)量評價[30-32]，在保證原料到終端產(chǎn)品的穩(wěn)定性、一致性方面具有重要作用，針對單一信號波長檢測信息不足的問題，可采用多波長融合指紋圖譜技術(shù)更為全面的表征中藥的整體信息[33-34]。近年來隨著代謝組學(xué)的飛速發(fā)展，可運用NMR[35]、色譜質(zhì)譜聯(lián)用[36]等手段從整體水平對生物體代謝物進行定性定量研究，或通過質(zhì)譜成像[37]進行可視化分析，進而全面表征化學(xué)成分的保留時間、特征碎片、分子空間分布等信息，從多個維度反映中藥的化學(xué)品質(zhì)，通過比較藥材、飲片、中間體、制劑品質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)的代謝產(chǎn)物種類及含量差異對中藥進行一致性評價[38]。

通過色譜法和光譜法進行化學(xué)評價常常產(chǎn)生大量的化學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)，這些評價數(shù)據(jù)需要結(jié)合主成分分析（principal component analysis，PCA）、聚類分析、偏最小二乘判別分析（partial least squares discriminant analysis，PLS-DA）等化學(xué)計量方法進行降維，直觀反映中藥及其制劑的一致性差異，識別關(guān)鍵影響因素。

3.3 生物評價

中藥有效性是中藥品質(zhì)評價的核心，生物評價是連接中藥品質(zhì)與臨床療效的橋梁。生物評價是指依據(jù)藥物的生物效應(yīng)，以整體動物、離體器官、組織、細胞或微生物及相關(guān)生物因子等為實驗系統(tǒng)，從而檢測藥物的生物活性（包括有效性和毒性）以評價藥物的品質(zhì)[39]。中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全明確，生物評價以其生物效應(yīng)來評價其內(nèi)在品質(zhì)，更能體現(xiàn)整體評價、關(guān)聯(lián)藥效的特點，研究較為成熟的包括生物活性測定技術(shù)、效應(yīng)成分指數(shù)（effectconstituent index，ECI）、生物效應(yīng)表達譜等。

3.3.1 中藥生物活性測定技術(shù) 中藥生物活性測定技術(shù)以藥物的生物效應(yīng)為基礎(chǔ)，以生物統(tǒng)計學(xué)為工具，采用特定的實驗設(shè)計，比較供試品與對照品在生物體內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)（可量化的生理指標或生物藥效或毒性）的一種定量方法[40]，可用于整體評價中藥的品質(zhì)及活性，其測定技術(shù)有生物效價測定和生物活性限值測定[41]。

生物效價檢測是利用包括整體動物、離體器官、組織、細胞、微生物等評價藥物生物活性（藥效或毒性）的方法，測定毒性藥物的生物效價又稱生物毒性效價。該方法適用于活性成分不明確、結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣、理化分析無法檢測其含量或生物活性的藥物[42]。譚曼容等[43]采用流感病毒神經(jīng)氨酸酶體外活性熒光測定法對板藍根藥材-中間體（水提醇沉）-板藍根顆粒品質(zhì)傳遞各階段產(chǎn)品的抗病毒活性進行評價，并結(jié)合性狀評價及化學(xué)指紋圖譜技術(shù)進行關(guān)聯(lián)評價，有利于解決板藍根顆粒生產(chǎn)廠家多，質(zhì)量不穩(wěn)定的現(xiàn)狀。對于無法進行生物效價檢測的中藥，可以采用生物活性限值測定技術(shù)，該技術(shù)為一種定性或半定量的生物活性評價方法，在藥材、飲片、中藥提取物及中藥制劑的品質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)均有使用[44-47]，是生物效價測定技術(shù)的補充方法?？梢酝ㄟ^方差分析比較不同來源及批次中藥及其制劑的生物效價及毒價，從而進行中藥及其制劑的品質(zhì)一致性評價，當(dāng)中藥生物活性存在顯著性差異時需要密切關(guān)注臨床劑量。

3.3.2 ECI 評控技術(shù) ECI 將化學(xué)評價的可及性和精準性優(yōu)勢與生物評價關(guān)聯(lián)臨床用藥安全性和有效性的技術(shù)優(yōu)勢相融合，是一種基于化學(xué)成分與藥物效應(yīng)的綜合加權(quán)評價指標，使中藥的評價模式與指標更加科學(xué)全面，適用于藥效物質(zhì)相對明確的中藥[48]。熊吟[49]采用HPLC 測定了黃連水提物中5 個化學(xué)成分的含量，采用微量量熱法以其抗痢疾桿菌效應(yīng)為藥效指標，將半抑制濃度的倒數(shù)歸一化作為各成分的藥效權(quán)重系數(shù)，進而得到黃連的抗痢疾桿菌ECI，同理采用噻唑藍法以其抗人肝癌HepG2 細胞增殖效應(yīng)為藥效指標，得到黃連抗HepG2 細胞增殖的ECI，該方法可用于不同產(chǎn)地、等級和來源黃連的品質(zhì)評價。張慧等[50]采用HPLC 測定了不同來源批次雙黃連制劑中10 個化學(xué)成分的含量，以金黃色葡萄球菌為生物模型，采用抗生素微生物檢定法測定不同來源的雙黃連制劑的抗菌效價，最終通過PLS-DA 篩選出了4 個抗菌功效成分，驗證發(fā)現(xiàn)該制劑的實測抗菌效價與ECI 呈現(xiàn)正相關(guān)，表明該指數(shù)可用于評價制劑的品質(zhì)。ECI 在一定程度上可實現(xiàn)“以量定質(zhì)”，為中藥的品質(zhì)一致性評價提供新思路。

3.3.3 生物效應(yīng)表達譜 生物效應(yīng)表達譜是指在特定條件下藥物對生物體產(chǎn)生作用的一組特征生物學(xué)信息或圖，通常具有時間-效應(yīng)或劑量-效應(yīng)相關(guān)性[51]，包括生物熱活性指紋圖譜、生物自顯影薄層色譜、細胞指紋圖譜等。生物效應(yīng)表達譜具有指紋性和特征性，不僅可以用于評價中藥的質(zhì)量優(yōu)劣，還可以監(jiān)測中藥的質(zhì)量波動，尤其適用于中藥注射劑的質(zhì)量評價[52]。張萍等[53]采用微量量熱法，測定了7 批茵梔黃注射液對金黃色葡萄球菌生長代謝的影響，并獲得生物熱活性圖譜及熱動力學(xué)參數(shù)，結(jié)合PCA 和層次聚類分析，評價該注射液的抗菌作用，可作為其他中藥注射劑品質(zhì)評價的有效補充方法。除注射劑外，生物效應(yīng)表達譜也可以較好的反映其他劑型的生物學(xué)信息。如采用實時細胞電子分析技術(shù)獲得三七、復(fù)方丹參片的時間劑量相關(guān)性細胞反應(yīng)曲線，建立細胞指紋圖譜，從中藥整體效應(yīng)出發(fā)評價中藥及其制劑的生物效應(yīng)[54-55]。通過該方法得到的譜圖及特征性參數(shù)可以通過相似度評價或結(jié)合化學(xué)計量學(xué)方法比較中藥及其制劑生物效應(yīng)的內(nèi)在品質(zhì)差異，從而進行一致性評價。

外觀性狀評價主要用于表征中藥的形、色、氣、味等外觀性狀特征；化學(xué)評價主要是通過單一成分測定、多成分測定及指紋圖譜技術(shù)對中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)進行表征；生物評價通過動物、細胞實驗等對中藥的生物活性進行表征。3 種評價方法體現(xiàn)了中藥品質(zhì)的不同維度，應(yīng)將3 種評價手段聯(lián)合使用，建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)評價體系，整體、系統(tǒng)的評價中藥的品質(zhì)一致性。此外，中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)并不是恒定不變的，而是在一定范圍內(nèi)波動。對此可以根據(jù)對多批次中藥材、中藥飲片、中間體與中藥制劑的性狀、化學(xué)、生物品質(zhì)一致性評價結(jié)果，結(jié)合化學(xué)計量學(xué)建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)信息的波動范圍，并以此為一致性標準，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性在該范圍內(nèi)波動視為一致，可以保證中藥品質(zhì)的順利傳遞。

4 中藥制劑品質(zhì)傳遞控制的研究

目前的中藥企業(yè)主要通過固定工藝參數(shù)的方法生產(chǎn)中藥產(chǎn)品，然而由于原料的品質(zhì)不穩(wěn)定且缺乏對工藝參數(shù)的調(diào)整機制，最終導(dǎo)致中藥制造全過程品質(zhì)傳遞控制不足，各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性波動。中藥制劑品質(zhì)傳遞控制的目標是使中藥材、中藥飲片、中間體與中藥制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)信息在規(guī)定的范圍內(nèi)波動，對此應(yīng)結(jié)合中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)一致性評價技術(shù)，對中藥制造全過程進行反饋與指導(dǎo)，以保證中藥的高品質(zhì)順利傳遞。

4.1 藥材及飲片品質(zhì)傳遞控制的研究

4.1.1 藥材種植及產(chǎn)地初加工的品質(zhì)傳遞控制 種植產(chǎn)地為中藥生長提供特定的生長環(huán)境（溫度、濕度、光照、微生物等），科學(xué)布局、合理規(guī)劃種植區(qū)，能夠保證植物良好的生長發(fā)育，為種子種苗到藥材的傳遞過程提供優(yōu)良的環(huán)境因素[2]。種植產(chǎn)地的不同會導(dǎo)致藥材品質(zhì)的不同，且道地產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)的藥材相比于其他地區(qū)生產(chǎn)的藥材品質(zhì)往往更好[56]。因此，在種植之前應(yīng)利用一些現(xiàn)代技術(shù)合理規(guī)劃產(chǎn)區(qū)，保證藥材的品質(zhì)形成，為后續(xù)的中藥高品質(zhì)傳遞提供保障。張瑋瑋等[57]利用中藥材產(chǎn)地適宜性分析地理信息系統(tǒng)對311 個北蒼術(shù)野生標本地理分布信息進行研究，分析北蒼術(shù)適宜產(chǎn)地空間分布狀況，確定適宜北蒼術(shù)生長特性的區(qū)域。蘭朝輝等[58]采用藥用植物全球產(chǎn)地生態(tài)適宜性區(qū)劃信息系統(tǒng)分析影響芍藥分布的主要環(huán)境因素，進一步確定了芍藥適宜生長的產(chǎn)區(qū)。根據(jù)色譜、質(zhì)譜技術(shù)等評價結(jié)果，采用這些現(xiàn)代技術(shù)對影響藥材的環(huán)境因素進行綜合分析，從而優(yōu)選出適宜藥材生長的區(qū)域，為藥材種植產(chǎn)地的確定提供了可靠的方法，有利于藥材的品質(zhì)形成，為后續(xù)的高品質(zhì)傳遞提供保障。

產(chǎn)地初加工對藥材中各類成分有一定影響，從而影響藥材的品質(zhì)[59]。陳雨秋等[60]采用不同干燥方式對新鮮防風(fēng)進行加工處理，研究發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥時，防風(fēng)藥材的水分和灰分含量均顯著低于自然晾曬，醇浸物含量和色原酮類成分的含量均顯著高于自然晾曬，曲繼旭等[61]考察不同干燥工藝對北柴胡藥材品質(zhì)的影響，研究結(jié)果表明北柴胡烘干方式下測得的柴胡皂苷含量高于陰干、曬干方式，其中干燥溫度對柴胡皂苷的含量有顯著影響。產(chǎn)地初加工方式、溫度等條件是新鮮藥材到干燥藥材品質(zhì)傳遞控制的關(guān)鍵，是形成藥材不同商品等級規(guī)格的重要途徑[62]，應(yīng)根據(jù)不同的對象，采用科學(xué)、合理、規(guī)范的產(chǎn)地初加工方法，從源頭控制高品質(zhì)中藥的順利傳遞。

4.1.2 藥材到飲片炮制過程的品質(zhì)傳遞控制 炮制是影響中藥飲片質(zhì)量的關(guān)鍵步驟，炮制得當(dāng)，能降低或消除不良反應(yīng)，增強藥物療效[63]。炮制方法及參數(shù)（炮制時間、溫度等）的確定對于藥材到飲片品質(zhì)傳遞控制具有顯著意義。郭麗[64]在天麻炮制過程建立了基于NIR 的天麻質(zhì)量分析模型，對天麻炮制工藝的各個關(guān)鍵控制點進行質(zhì)量監(jiān)控和數(shù)據(jù)分析與挖掘，優(yōu)化天麻的炮制方法及工藝參數(shù)，控制了天麻飲片的品質(zhì)。智能感官技術(shù)正逐漸用于中藥炮制過程中飲片的品質(zhì)控制[13,65]，基于其快速檢測的特點，可以在前期實驗進行性狀指標與化學(xué)成分的關(guān)聯(lián)性分析，實時檢測中藥炮制過程中與化學(xué)成分相關(guān)的性狀指標的變化，確定炮制工藝參數(shù)。基于近紅外、智能感官技術(shù)等，可以構(gòu)建中藥飲片生產(chǎn)過程的多維數(shù)字化精準質(zhì)控體系，有利于藥材到飲片品質(zhì)傳遞過程中專屬指標的智能判別，從而促進中藥飲片的智能化生產(chǎn)和高品質(zhì)提升。

4.2 中藥制劑生產(chǎn)過程中品質(zhì)傳遞控制的研究

中藥制劑的生產(chǎn)過程包括提取、濃縮、干燥等前處理工藝及混合、制粒、壓片、包衣等成型工藝，每一個環(huán)節(jié)都會對中藥制劑的品質(zhì)產(chǎn)生影響。因此在控制藥材到飲片的品質(zhì)傳遞的基礎(chǔ)上，需要對制劑生產(chǎn)過程進行全面?zhèn)鬟f控制才能確保中藥制劑品質(zhì)的一致性?，F(xiàn)階段對中藥的品質(zhì)控制多以終端產(chǎn)品的質(zhì)量評價為依據(jù)，或是對某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中間體進行離線檢測與評價，這種控制模式無法實時獲取傳遞過程的品質(zhì)信息，具有生產(chǎn)過程控制上的滯后性，影響中藥終端產(chǎn)品的均一性和穩(wěn)定性。為了進一步提高藥品質(zhì)量及加深對生產(chǎn)過程的理解，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2002 年推出過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）規(guī)劃[66]，PAT 是以監(jiān)測制藥過程的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段建立起來的一種設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)以確保終產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)[67]。將PAT 應(yīng)用到中藥制劑生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)傳遞控制，有利于保證中藥制劑的品質(zhì)一致性。目前，隨著我國進入工業(yè)4.0 時代，制造業(yè)不斷向智能化方向轉(zhuǎn)型升級，人工智能技術(shù)的發(fā)展為中藥制造智能化發(fā)展指明了方向，人工智能技術(shù)與PAT 的結(jié)合有望實現(xiàn)中藥制劑品質(zhì)傳遞的一致性控制。中藥制劑品質(zhì)傳遞的一致性控制策略見圖2。

圖2 中藥制劑品質(zhì)傳遞一致性控制策略示意圖Fig.2 Schematic diagram of consistency control strategy for quality delivery of traditional Chinese medicine preparations

4.2.1 提取、濃縮、干燥過程的品質(zhì)傳遞控制 提取工藝（提取時間、溫度等）、濃縮工藝（常壓濃縮、減壓濃縮等方法和濃縮溫度）及干燥工藝（干燥時間、溫度等）等因素會對中藥中成分（尤其是某些中藥中的揮發(fā)性成分）的含量有一定影響。目前提取、濃縮、干燥工藝參數(shù)的確定有離線和過程控制2 種。離線控制主要是以某一指標為評價標準，采用單因素試驗確定工藝條件，然后采用正交試驗或者響應(yīng)面法優(yōu)化工藝條件[68-69]，然而單因素試驗確定工藝的方法并不能很好地反映提取、濃縮、干燥過程中相關(guān)指標的變化，所得到的工藝條件可能不是最優(yōu)的。而PAT 的出現(xiàn)可以實時監(jiān)測工藝過程參數(shù)的變化從而確定最佳工藝。有研究采用NIR 結(jié)合化學(xué)計量學(xué)建立金銀花[70-71]、地龍[72]指標性成分的含量預(yù)測模型，用于中藥提取或濃縮過程中指標性成分含量的變化的在線監(jiān)測，從而可以確定最佳工藝。劉薇等[73]采用紫外光譜建立千年健提取液紫外吸光度隨時間變化模型，用于中藥提取過程在線監(jiān)控及終點判定，進一步得到最佳提取時間。Ru 等[74]采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合拉曼光譜實時監(jiān)測枳殼提取和丹參-川芎共提取過程中的物理和化學(xué)性質(zhì)。機器視覺能夠通過機器對圖像的辨識，提取過程關(guān)鍵信息，進而代替人工檢視，對生產(chǎn)過程進行實時監(jiān)測[75]。Martynenko 等[76]開發(fā)了一種基于機器視覺和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥用植物非等溫干燥智能系統(tǒng)，實現(xiàn)了干燥過程品質(zhì)屬性的實時檢測。將這些PAT 結(jié)合不同的化學(xué)計量學(xué)方法建立不同生產(chǎn)過程中藥關(guān)鍵品質(zhì)屬性的定量模型可以實時檢測關(guān)鍵指標的波動情況，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，對生產(chǎn)過程進行實時監(jiān)控，控制每個環(huán)節(jié)中藥產(chǎn)品的品質(zhì)均一性，從而保證中間體的品質(zhì)。

4.2.2 成型工藝的品質(zhì)傳遞控制 中藥制劑成型工藝是將前處理得到的半成品制成可供臨床應(yīng)用的某一劑型的過程，對中藥制劑的品質(zhì)、有效成分的吸收利用及制劑的穩(wěn)定性等影響重大。中藥復(fù)方制劑主要的劑型有顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、外用膏劑等，不同劑型有著不同的成型工序，因此影響因素和影響程度有所不同。

混合是制備散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑等固體劑型的必要步驟，混合均勻度是保證制劑均一穩(wěn)定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。郭潔等[77]采用NIR 儀采集腦心通膠囊混合粉混合過程圖譜，以芍藥苷的含量變化為指標，通過計算機分析軟件對混合均勻度的趨勢進行分析，發(fā)現(xiàn)使用NIR 可以在線監(jiān)測腦心通膠囊藥粉混合過程并進行終點判斷。張芳語等[78]利用高光譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)計量學(xué)建立了同仁牛黃清心丸混合中間體的貴細藥辨識模型，可用于表征混合中間體的貴細藥混合均勻度，為中藥大品種混合過程質(zhì)量控制方法研究提供依據(jù)。

制粒是中藥制劑的重要成型工藝之一，可直接制成顆粒劑，也可作為膠囊劑及片劑的中間體。中藥粉末的性質(zhì)、工藝參數(shù)、顆粒的性質(zhì)等均會影響最終成品的品質(zhì)，需要采取一定的技術(shù)手段進行控制。Alcalà 等[79]通過在流化床制粒機安裝近紅外探頭實時獲取光譜數(shù)據(jù)，并建立偏最小二乘回歸（partial least squares regression，PLSR）定量校準模型預(yù)測顆粒的含水量、粒度分布及松密度，從而實現(xiàn)實時在線控制制粒過程。全智慧[80]結(jié)合HPLC 和NIR 建立了制川烏相關(guān)成分含量的預(yù)測模型，可以全程監(jiān)控制川烏配方顆粒的生產(chǎn)過程，優(yōu)化工藝參數(shù)并進行終點判斷。高迪[81]基于質(zhì)量源于設(shè)計理念，以黃芩、知母和黃芪提取物作為模型藥物單獨或整合干法制粒，通過PCA、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等化學(xué)計量學(xué)方法構(gòu)建了中藥提取物粉體性質(zhì)-工藝參數(shù)-顆粒質(zhì)量預(yù)測模型，該模型可以為中藥干法制粒過程控制提供參考，有利于提高中藥顆粒的均一性、穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝的可調(diào)控性。

包衣可用于中藥制劑的矯味掩味、控制藥物釋放、防潮、避光等。夏春燕等[82-83]利用NIR 技術(shù)結(jié)合PLSR 建立天舒片包衣厚度與包衣終點預(yù)測模型，結(jié)果表明，NIR 可以準確預(yù)測包衣薄膜厚度及包衣終點，提高了中藥固體制劑的包衣生產(chǎn)效率及品質(zhì)一致性，也為中藥片劑生產(chǎn)包衣過程的在線檢測與調(diào)控提供參考。

在中藥制造過程中，應(yīng)嚴格控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，進行全過程品質(zhì)傳遞控制，理想的模式是根據(jù)藥材原始性質(zhì)的不同靈活調(diào)整制備工藝，從而生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的中藥制劑。對此提出了中藥制劑生產(chǎn)工藝“設(shè)計空間”的概念[84]，即充分理解關(guān)鍵原料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的關(guān)系，根據(jù)制劑原料的性質(zhì)波動，在一定的范圍內(nèi)調(diào)整工藝參數(shù)，進而保證輸出制劑的品質(zhì)相對穩(wěn)定。故可以利用近紅外等PAT 實時監(jiān)控中藥生產(chǎn)過程，及時、準確地獲取制藥過程數(shù)據(jù)，結(jié)合中藥制造各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的一致性評價結(jié)果，以提高中藥品質(zhì)為導(dǎo)向，對中藥制造過程建立原料屬性-工藝參數(shù)-產(chǎn)品品質(zhì)屬性的量化分析模型，精準控制工藝參數(shù)，顯著提高中藥制造工藝可控性，達到提高中藥制劑品質(zhì)一致性的目的。

5 結(jié)語與展望

將品質(zhì)不穩(wěn)定的中藥材制成相對穩(wěn)定的中藥產(chǎn)品是中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化、國際化面臨的關(guān)鍵問題。因此需要對中藥制造各階段產(chǎn)品進行品質(zhì)一致性評價，并對中藥制造全過程進行品質(zhì)傳遞控制，進而保證輸出產(chǎn)品的穩(wěn)定性和一致性。要得到高品質(zhì)的中藥產(chǎn)品，依靠對終端產(chǎn)品進行品質(zhì)檢測來控制生產(chǎn)過程是不夠的，應(yīng)基于“整體觀”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念，對中藥制劑的品質(zhì)控制貫穿中藥材、中藥飲片、中間體及中藥制劑等生產(chǎn)階段的全過程，密切關(guān)注中藥制造全過程的品質(zhì)傳遞規(guī)律。中藥制造全過程品質(zhì)傳遞控制與一致性評價見圖3。

圖3 中藥制造全過程品質(zhì)傳遞控制與一致性評價示意圖Fig.3 Schematic diagram of quality transfer control and consistency evaluation in whole process of traditional Chinese medicine manufacturing

對于中藥制造各環(huán)節(jié)的產(chǎn)物，可建立“性狀＋化學(xué)＋生物”多維數(shù)字化中藥品質(zhì)一致性評價體系，從而保證中藥制劑原料、中間體及輸出產(chǎn)品的品質(zhì)。采用電子傳感技術(shù)等外觀性狀評價方法、色譜技術(shù)及NIR 技術(shù)等化學(xué)評價方法、生物效應(yīng)評價方法結(jié)合人工智能的支持向量機、隨機森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等算法建立藥材、飲片、中間體、制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”的分類模型和含量預(yù)測模型，采用多源信息融合策略結(jié)合人工智能算法，從多維角度智能化識別中藥制劑生產(chǎn)過程中各環(huán)節(jié)產(chǎn)品的品質(zhì)屬性，這些屬性不僅包括指標化學(xué)成分等定量信息，還包含道地與非道地、性狀優(yōu)劣、化學(xué)成分差異、生物效應(yīng)等反映中藥整體質(zhì)量的品質(zhì)相關(guān)屬性。通過對大量樣本的品質(zhì)屬性大數(shù)據(jù)進行智能訓(xùn)練和識別，并建立數(shù)學(xué)模型，從終端制劑產(chǎn)品的品質(zhì)信息逐級反饋中間體、飲片、藥材的品質(zhì)屬性，從而實現(xiàn)中藥制劑生產(chǎn)全過程的關(guān)鍵品質(zhì)傳遞屬性識別，為終端制劑品質(zhì)一致性提供可溯源的保障。

PAT 在中藥制造全過程的品質(zhì)傳遞控制具有重要作用，可實現(xiàn)對制劑原料、中間體及中藥制劑工藝的實時監(jiān)控，并可以快速準確的獲取制藥過程影響制劑品質(zhì)的工藝參數(shù)等數(shù)據(jù)。以人工智能多種算法建立的藥材、飲片、中間體、制劑的“性狀＋化學(xué)＋生物”質(zhì)量評價模型為基本依據(jù)，通過數(shù)學(xué)模型的轉(zhuǎn)換，建立高品質(zhì)中藥產(chǎn)品的“性狀＋化學(xué)＋生物”多維品質(zhì)屬性的波動范圍，形成可用于制藥過程分析的品質(zhì)一致性評價標準，再通過人工智能對大批量數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練學(xué)習(xí)和驗證，揭示藥材、飲片等原料屬性、制藥過程工藝參數(shù)與終端制劑品質(zhì)屬性間的關(guān)系，即可實現(xiàn)通過中藥原料品質(zhì)屬性預(yù)測中間體及終端產(chǎn)品的品質(zhì)，結(jié)合制藥設(shè)備嵌合自動控制程序等智能化改造，利用人工智能的強大計算能力及自主決策能力實現(xiàn)對中藥制造工藝的智能在線動態(tài)調(diào)控，從而為實現(xiàn)中藥制造全過程的品質(zhì)傳遞自動化控制提供實施途徑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突