朱吉，謝崟

（1.常州市婦幼保健院 藥事科，江蘇 常州 213023；2.常州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州 213000）

早產(chǎn)為妊娠28～37 周產(chǎn)婦分娩的妊娠結(jié)局之一，產(chǎn)婦早期可出現(xiàn)不同程度的宮縮、陰道出血、宮頸管消退、宮頸管擴(kuò)張等[1-5]。先兆早產(chǎn)患者可發(fā)生宮縮、宮頸縮短或?qū)m頸開口等尚未出現(xiàn)導(dǎo)致早產(chǎn)的狀態(tài)，但先兆早產(chǎn)易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫及各種新生兒并發(fā)癥，是造成新生兒死亡的重要原因，故及時(shí)高效、安全地救治先兆早產(chǎn)對(duì)改善母嬰結(jié)局具有重要價(jià)值[6-9]。目前，臨床針對(duì)先兆早產(chǎn)主要以藥物治療為主。地屈孕酮是一種孕激素類藥物，可提高患者外周血孕酮水平，抑制子宮肌肉收縮及子宮內(nèi)膜增殖，但有部分先兆早產(chǎn)患者無法通過其有效緩解癥狀，可因流血、宮縮加劇等原因發(fā)生早產(chǎn)[10-12]。阿托西班是一種抗催產(chǎn)素藥物，可通過阻斷催產(chǎn)素受體、抑制鈣離子內(nèi)流和平滑肌松弛作用，降低了宮頸和子宮平滑肌的興奮性和收縮活動(dòng)，從而延遲早產(chǎn)的發(fā)生[13-15]。但目前關(guān)于阿托西班聯(lián)合地屈孕酮治療先兆早產(chǎn)的效果及對(duì)母嬰結(jié)局的影響尚鮮有報(bào)道，本研究針對(duì)該問題開展研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

按前瞻性、隨機(jī)研究方法選取2020年1月—2023年4月常州市婦幼保健院收治的先兆早產(chǎn)患者205 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（101 例）和實(shí)驗(yàn)組（104 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No：常婦幼倫理委2023[52]號(hào)），患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合先兆早產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；②單胎妊娠；③自然受孕；④年齡＞18 歲；⑤在常州市婦幼保健院分娩。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥、其他妊娠并發(fā)癥；②伴血液系統(tǒng)疾病及重要臟器功能障礙；③伴精神性疾病；④生殖器官畸形、多胎妊娠；⑤胎膜早破；⑥宮頸擴(kuò)張＞3 cm；⑦伴胎盤早剝/前置、胎盤植入等；⑧既往有吸毒史、藥物濫用史；⑨對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 藥品、試劑及儀器

醋酸阿托西班注射液（中山市輝凌制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170003，規(guī)格：每瓶0.9 mL∶7.5 mg），地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V 公司，國藥準(zhǔn)字HJ20170221，規(guī)格：10 mg/片）。白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8,IL-8）、一氧化氮NO、前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1,TIMP-1）、孕酮誘導(dǎo)阻斷因子（progesterone-induced blocking factor,PIBF）試劑盒（美國BD 公司）。

1.4 分組與方法

對(duì)照組口服地屈孕酮片，起始劑量為地屈孕酮40 mg，隨后每8 h 口服地屈孕酮10 mg 直至癥狀消失；實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注醋酸阿托西班注射液，初始單次推注6.75 mg，1 min 內(nèi)推注完成；180 mL 5%葡萄糖溶液稀釋20 mL 醋酸阿托西班注射液，靜脈滴注，起始滴速為300 μg/min，3 h 后下調(diào)為100 μg/min，并根據(jù)宮縮情況對(duì)滴速進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.5 觀察指標(biāo)與療效判定

1.5.1 癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間記錄并比較兩組癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間。

1.5.2 外周血因子于治療前和治療后7 d，采集患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-6、IL-8、PGE2、NO、PIBF 水平，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清TIMP-1 水平。

1.5.3 母嬰結(jié)局治療后，隨訪兩組母嬰結(jié)局，統(tǒng)計(jì)并比較兩組早產(chǎn)情況、分娩孕周、新生兒體重、新生兒娩出1 min 的Apgar 評(píng)分。

1.5.4 臨床療效①顯效：陰道出血、腹痛等癥狀消失，宮縮完全抑制，宮內(nèi)發(fā)育正常；②有效：陰道出血、腹痛等癥狀明顯緩解，宮縮明顯抑制，每小時(shí)≤ 2 次，每次＜30 s，胎兒宮內(nèi)發(fā)育與孕周相符；③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)早產(chǎn)[16]?？傆行?顯效率+有效率。

1.5.5 藥物安全性記錄治療期間兩組心動(dòng)過速、頭痛、惡心嘔吐等藥物不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

本研究共納入患者205 例，對(duì)照組101 例、實(shí)驗(yàn)組104 例。對(duì)照組轉(zhuǎn)院失訪2 例，實(shí)驗(yàn)組轉(zhuǎn)院失訪3 例，最終分別有99 和101 例納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)、心率、血壓、孕周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間

兩組癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，妊娠延長時(shí)間長于對(duì)照組。見表2。

表2 兩組癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間比較（d，±s）

表2 兩組癥狀消失時(shí)間、妊娠延長時(shí)間比較（d，±s）

組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t 值P 值n 99 101癥狀消失時(shí)間5.96±1.03 3.89±0.41 18.740 0.000妊娠延長時(shí)間20.93±3.68 28.74±4.12 14.129 0.000

2.3 兩組治療前后血清因子的變化

兩組治療前后IL-6、IL-8、PGE2、NO、PIBF、TIMP-1 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療前后IL-6、IL-8、PGE2、NO、PIBF、TIMP-1 的差值均高于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組治療前后血清因子指標(biāo)的差值比較（±s）

表3 兩組治療前后血清因子指標(biāo)的差值比較（±s）

組別n對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t 值P 值99 101 IL-6差值/（pg/mL）21.35±3.21 24.84±3.47 7.380 0.000 IL-8差值/（pg/mL）301.24±25.61 329.87±30.01 7.251 0.000 PGE2差值/（pg/mL）17.96±2.14 19.54±2.03 5.358 0.000 NO差值/（μmol/L）5.98±0.85 6.42±0.93 3.491 0.001 PIBF差值/（ng/mL）14.63±1.84 17.21±2.01 9.463 0.000 TIMP-1差值/（pg/mL）23.58±3.21 26.84±3.47 6.893 0.000

2.4 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.514，P=0.034）；實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 例（%）

2.5 兩組母嬰結(jié)局比較

兩組早產(chǎn)率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組早產(chǎn)率低于對(duì)照組。兩組分娩孕周、新生兒體重、新生兒Apgar 評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組分娩孕周、新生兒體重、新生兒Apgar 評(píng)分均高于對(duì)照組。見表5。

表5 兩組的母嬰結(jié)局比較

2.6 兩組安全性比較

實(shí)驗(yàn)組心動(dòng)過速2 例，頭痛2 例，惡心嘔吐3 例；對(duì)照組心動(dòng)過速1 例，頭痛2 例，惡心嘔吐2 例；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.93% 和5.05%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.313，P=0.576）。

3 討論

縮宮素抑制劑是目前臨床治療先兆早產(chǎn)的常見方法，其可抑制過早出現(xiàn)的持續(xù)性宮縮，延長妊娠周期，有利于胎兒獲取更多宮內(nèi)生長發(fā)育時(shí)間，便于提升新生兒存活機(jī)會(huì)[17-19]。將妊娠周期延長至30 周以上，新生兒的生存率可達(dá)90%左右[20]。因此，在治療先兆早產(chǎn)的過程中，產(chǎn)科醫(yī)生一直在努力尋找各種縮宮素抑制劑，以有效延長妊娠周期、延遲新生兒出生時(shí)間，從而獲得良好的母嬰結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，阿托西班聯(lián)合地屈孕酮治療先兆早產(chǎn)可有效延長妊娠時(shí)間，改善母嬰結(jié)局，療效顯著。地屈孕酮可抑制子宮肌肉收縮，有助于減少宮頸的宮縮活動(dòng)，延長宮頸閉合時(shí)間，降低早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。地屈孕酮能夠抑制子宮內(nèi)膜的增殖和修復(fù)，從而減少宮頸黏液的分泌，改變子宮內(nèi)環(huán)境，降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。地屈孕酮對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可以抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕宮頸和子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)胎兒免受炎癥損害。地屈孕酮可以促進(jìn)宮頸組織成熟，增加宮頸軟骨樣物質(zhì)含量，使宮頸變得更加柔軟和可伸展，有助于減少宮頸的收縮和開口，降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[21-24]。催產(chǎn)素是一種能夠刺激子宮收縮的激素，如果出現(xiàn)過度或異常的宮縮，可導(dǎo)致早產(chǎn)，阿托西班可通過與子宮平滑肌細(xì)胞上的催產(chǎn)素受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷子宮平滑肌上的催產(chǎn)素受體，減少催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的刺激，降低子宮活動(dòng)的頻率和強(qiáng)度。催產(chǎn)素可通過促進(jìn)胞漿內(nèi)鈣離子內(nèi)流來引起子宮平滑肌的收縮，阿托西班可通過抑制鈣離子內(nèi)流，降低子宮平滑肌的興奮性，降低不適當(dāng)宮縮發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。阿托西班能夠增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，促使骨骼肌平滑肌松弛，減小子宮活動(dòng)頻率及強(qiáng)度，降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[25]。阿托西班聯(lián)合地屈孕酮可起到協(xié)同作用，通過多途徑作用以減少先兆早產(chǎn)患者宮頸的宮縮活動(dòng)，延長妊娠時(shí)間，改善母嬰結(jié)局。段利利等[26]研究顯示，相較于鹽酸利托君治療，阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君治療先兆早產(chǎn)可顯著增強(qiáng)臨床療效（81.26% VS 94.20%），延長妊娠時(shí)間[（20.63±2.68）d VS（28.89±4.27）d]，提高保胎成功率（92.75% VS 100.00%），降低早產(chǎn)率（14.06% VS 2.90%）。KIRCHHOFF 等[27]采用回顧性隊(duì)列研究比較了阿托西班和異丙腎上腺素作為保胎藥物在妊娠24 ～36 周的先兆早產(chǎn)患者中的保胎效果，發(fā)現(xiàn)阿托西班在保胎后的48 h 內(nèi)有更好的療效（63.3%VS.55.6%）。

IL-6、IL-8 是兩種炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，IL-6升高可誘導(dǎo)子宮收縮和胎膜破裂從而導(dǎo)致早產(chǎn)，IL-8 可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和子宮收縮，從而誘發(fā)早產(chǎn)。正常情況下PGE2 水平相對(duì)較低，而在妊娠結(jié)束階段，PGE2 會(huì)升高并促進(jìn)子宮頸成熟和宮縮的發(fā)生。NO 由內(nèi)皮細(xì)胞合成，并在子宮平滑肌中起到舒張作用，NO 水平過高可導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血流增加，引發(fā)早期破水和早產(chǎn)。PGE2 與NO 可相互作用，NO可促進(jìn)PGE2 合成，其共同調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮和舒張。PIBF 可通過改變細(xì)胞因子平衡、抑制NK活性等免疫機(jī)制作用維持妊娠。TIMP-1 可通過抑制金屬蛋白酶活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，這對(duì)于維持子宮頸、羊膜和胎盤的結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，阿托西班聯(lián)合地屈孕酮治療先兆早產(chǎn)可改善血清因子IL-6、IL-8、PGE2、NO、PIBF、TIMP-1 的表達(dá)。王曉燕等[28]研究顯示，阿托西班聯(lián)合黃體酮軟膠囊治療先兆早產(chǎn)10 d 后，PGE2 可由（70.28±7.54）mmol/L 降低至（45.62±7.77）mmol/L，NO 可由（29.74±5.11）μmol/L 降低至（22.05±4.57）μmol/L，IL-6 可由（36.58±4.38）pg/mL降低至（17.92±3.64）pg/mL。湯小芳等[29]研究顯示，先兆早產(chǎn)患者孕24～28 周的PIBF 水平為（33.65±6.53）ng/mL 低于健康產(chǎn)婦的（73.65±13.57）ng/mL。AL-RIYAMI 等[30]回顧性分析了妊娠24～34 周接受阿托西班治療的先兆早產(chǎn)患者，發(fā)現(xiàn)81.8%患者成功延遲分娩≥48 h，50.9%患者在12 h 內(nèi)實(shí)現(xiàn)子宮靜止，只有9.4%患者出現(xiàn)了輕微的副作用。

綜上所述，阿托西班聯(lián)合地屈孕酮治療先兆早產(chǎn)可延長妊娠時(shí)間，改善母嬰結(jié)局及血清因子表達(dá)，療效顯著，且不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究為單中心研究，樣本量有限，后期仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。