侯鳴 李有強(qiáng) 李雪梅 賈軍峰 常軍英

邯鄲市中醫(yī)院 （河北邯鄲 056001）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome， pSS）是主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺的自身免疫性疾?。?］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，pSS 發(fā)病率為0.77%，好發(fā)于女性，臨床癥狀以口干、眼干為主，亦可累及其他器官［2］。肺臟是血管及結(jié)締組織較多的器官，故最易為pSS 所累。如間質(zhì)性肺疾病被認(rèn)為是pSS 最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥，大多數(shù)研究表明患病率約為20%，并導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重威脅患者生命健康安全［3］。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建行相關(guān)疾病發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩選，是臨床常用以根據(jù)患者臨床特征不一開(kāi)展針對(duì)性治療的有效手段［4-5］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，高分辨CT（high resolution CT， HRCT）為臨床pSS 肺臟病變的早期發(fā)現(xiàn)提供了技術(shù)支持，但目前關(guān)于pSS 肺受累HRCT 的特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較少［6］。本次研究將基于胸部CT 及臨床特征構(gòu)建pSS 患者肺臟受累的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并探討模型的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為通過(guò)胸部CT 有效篩選肺臟受累的高風(fēng)險(xiǎn)pSS 患者提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取邯鄲市中醫(yī)院于2020 年10 月至2023 年8 月收治的360 例pSS 患者為研究對(duì)象，按照7∶3 的分配比例分為建模組252 例和驗(yàn)證組108 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《2016 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟原發(fā)性干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)》［7］關(guān)于pSS 診治描述。肺臟受累定義：咳嗽、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀伴有HRCT 異常和（或）肺功能受損，與pSS 不相關(guān)的肺部病變除外［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床資料完整；（3）初診初治患者；（4）患者及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；（3）合并心、肝、腎等主要器官功能障礙；（4）合并腫瘤患者；（5）合并嚴(yán)重精神疾病患者；（6）依從性差，無(wú)法按需參與研究治療工作。研究已經(jīng)邯鄲市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（編號(hào)：hdszyy-2022012）。

1.2 方法收集患者臨床資料，包括患者一般資料［年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病程］、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)［白細(xì)胞（white blood cell， WBC）、紅細(xì)胞（red blood cell， RBC）、血小板（platelet， PLT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fg）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A， IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、鈣（calcium，Ca）、鎂（magnesium，Mg）、磷（phosphorus， P）、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗干燥綜合征抗原A（Sj?gren's syndrome antigen A，SSA）、 抗干燥綜合征抗原B（Sj?gren's syndrome antigen B， SSB）］、臨床特征［皮疹、咳嗽、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象］及HRCT 異常等共31 項(xiàng)因素變量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件對(duì)患者的資料進(jìn)行處理。對(duì)符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用logistic 回歸分析獨(dú)立影響因素；根據(jù)患者是否發(fā)生肺臟受累對(duì)建模組進(jìn)行分組（對(duì)照組、受累組），對(duì)收集資料行單因素分析以確定收集信息中的影響pSS 患者肺臟受累風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素。對(duì)相關(guān)因素行二元logistic 回歸分析以篩選獨(dú)立影響因素，并配合驗(yàn)證組收集資料以獨(dú)立危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)，通過(guò)R4.2.1 建立列線圖預(yù)測(cè)模型。采用校準(zhǔn)曲線對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型的一致性進(jìn)行分析，模型對(duì)應(yīng)曲線與校準(zhǔn)圖中對(duì)角線貼合度跟模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況一致性程度正相關(guān)。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析建模組252 例pSS 患者出現(xiàn)肺臟受累共51 例（20.24%）。行單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者年齡、病程、咳嗽、雷諾現(xiàn)象、CRP、抗SSA 抗體、HRCT 等為影響pSS 患者肺臟受累的相關(guān)因素（P＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

表1 影響pSS 患者肺臟受累的單因素分析Tab.1 Single factor analysis affecting lung involvement in patients with pSS ±s

項(xiàng)目一般資料年齡（歲）性別［例（%）］男女BMI（kg/m2）病程（個(gè)月）實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)WBC（×109/L）RBC（×109/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）Fg（g/L）補(bǔ)體C3（g/L）補(bǔ)體C4（g/L）CRP（mg/L）IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）LDH（U/L）AST（U/L）ALT（U/L）Ca（mmol/L）Mg（mmol/L）P（mmol/L）ANA陽(yáng)性［例（%）］SSA陽(yáng)性［例（%）］SSB陽(yáng)性［例（%）］臨床特征［例（%）］皮疹咳嗽發(fā)熱關(guān)節(jié)炎雷諾現(xiàn)象HRCT異常（例）對(duì)照組（n = 201）受累組（n = 51）t/χ2值P值45.51 ± 8.35 55.35 ± 9.49 7.306 0.074＜ 0.001 0.786 194（96.52）7（3.48）22.87 ± 3.76 42.26 ± 8.25 49（96.08）2（3.92）23.17 ± 2.72 85.14 ± 21.30 0.535 22.690 0.593＜ 0.001 5.81 ± 2.01 4.01 ± 0.71 180.28 ± 73.64 13.89 ± 1.15 36.31 ± 4.17 3.62 ± 1.16 0.93 ± 0.28 0.18 ± 0.06 7.08 ± 3.11 3.63 ± 1.58 19.92 ± 8.40 1.39 ± 0.39 217.44 ± 45.17 34.61 ± 15.68 29.95 ± 5.54 2.13 ± 16 0.86 ± 0.11 1.24 ± 0.15 176（87.56）114（56.72）94（46.77）6.47 ± 3.14 4.19 ± 0.84 190.50 ± 69.37 14.18 ± 1.22 37.58 ± 5.25 3.44 ± 1.12 0.88 ± 0.19 0.17 ± 0.05 8.10 ± 3.21 3.78 ± 1.66 20.74 ± 10.57 1.29 ± 0.31 223.30 ± 69.86 35.41 ± 14.37 31.00 ± 5.81 2.11 ± 17 0.84 ± 0.10 1.26 ± 1.13 46（90.20）41（80.39）26（50.98）1.845 1.556 0.895 1.589 1.838 0.997 1.206 1.097 2.078 0.599 0.589 1.699 0.732 0.331 1.197 0.787 1.180 0.872 0.269 9.631 0.290 0.066 0.121 0.372 0.113 0.067 0.320 0.229 0.274 0.039 0.550 0.556 0.091 0.465 0.741 0.233 0.432 0.239 0.384 0.604 0.002 0.591 20（9.95）10（4.98）4（1.99）4（1.99）34（16.92）62（30.85）6（11.76）18（35.29）2（3.92）2（3.92）15（29.41）42（82.35）0.145 37.861 0.086 0.086 4.056 44.525 0.704＜ 0.001 0.769 0.769 0.044＜ 0.001

2.2 影響pSS 患者肺臟受累的多因素分析以單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素為自變量，患者是否發(fā)生肺臟受累為因變量，行多因素logistic 回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。對(duì)影響pSS 患者肺臟受累的相關(guān)因素行多因素二元logistic 回歸分析結(jié)果提示，患者年齡大、病程長(zhǎng)、伴咳嗽、HRCT 結(jié)果異常均是影響肺臟受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜ 0.05）。見(jiàn)表3。

表2 多因素二元logistic 回歸分析變量賦值情況Tab.2 Multivariate binary logistic regression analysis of variable assignment

表3 影響pSS 患者肺臟受累的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of pulmonary involvement in patients with pSS

2.3 列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與評(píng)價(jià)驗(yàn)證組pSS 患者正常83 例，肺臟受累25 例（23.15%），總發(fā)生率為21.11%（76/360）。以建模組患者信息為訓(xùn)練集，驗(yàn)證組患者信息為驗(yàn)證集，運(yùn)用R 語(yǔ)言rms包構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)列線圖，見(jiàn)圖1。列線圖預(yù)測(cè)模型行ROC 曲線驗(yàn)證提示，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集AUC 分別為0.993、0.995（P＜ 0.05），見(jiàn)表4，ROC 曲線見(jiàn)圖2、3。行校正曲線檢驗(yàn)，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集均有良好擬合度較高（P＜ 0.05），即列線圖預(yù)測(cè)模型所得肺臟受累風(fēng)險(xiǎn)曲線與校準(zhǔn)圖中45°對(duì)角線貼合度較好，列線圖模型具較高預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)圖4、5。

圖1 pSS 患者肺臟受累風(fēng)險(xiǎn)列線圖Fig.1 Risk profile of lung involvement in patients with pSS

圖2 訓(xùn)練集ROC 曲線Fig.2 ROC curve of the training set

圖3 驗(yàn)證集ROC 曲線Fig.3 ROC curve of the validation set

圖4 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線Fig.4 Training set calibration curve

圖5 驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線Fig.5 Verification set calibration curve

表4 列線圖預(yù)測(cè)模型行ROC 曲線驗(yàn)證Tab.4 ROC curve verification was performed on the nomogram prediction model

3 討論

pSS 是一種進(jìn)展炎癥性自身免疫疾病，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的外分泌腺破壞是pSS 的特征表現(xiàn)［9］。淋巴細(xì)胞對(duì)外分泌腺的浸潤(rùn)是其主要組織學(xué)損害，通常浸潤(rùn)唾液腺和淚腺管，漸漸取代其生理腺上皮進(jìn)而導(dǎo)致眼干燥。pSS 嚴(yán)重程度往往取決于病變的受累范圍，重要臟器受累的發(fā)生如果沒(méi)得到及時(shí)的治療會(huì)給患者的預(yù)后帶來(lái)嚴(yán)重的后果，故對(duì)病程進(jìn)展導(dǎo)致的重要臟器損害及功能喪失已引起廣泛重視［10］。

本次研究結(jié)果顯示，pSS 患者肺部受累發(fā)生率為21.11%（76/360），與以往國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道研究結(jié)果基本一致［3，11］。經(jīng)因素分析發(fā)現(xiàn)，pSS 患者年齡、病程、咳嗽、雷諾現(xiàn)象、CRP、抗SSA 抗體、HRCT 結(jié)果與患者肺臟受累密切相關(guān)，其中年齡、病程、咳嗽、HRCT 結(jié)果屬獨(dú)立影響因素，研究結(jié)果較同類研究結(jié)論相似［12］。

據(jù)相關(guān)調(diào)查研究報(bào)道，pSS 伴間質(zhì)性肺病患者年齡（61.59 ± 11.69）歲，中位病程為72.0（24.0，156.0）個(gè)月［13］。分析認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體機(jī)能的衰弱明顯，如老年科患者普遍存在肺通氣功能改變的情況，常見(jiàn)表現(xiàn)為呼吸困難，故pSS 患者群體中，年長(zhǎng)者更容易出現(xiàn)肺臟受累的情況［14-15］。咳嗽是呼吸道常見(jiàn)癥狀的一種，陳秀英等［16］研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽是pSS 患者合并肺間質(zhì)病變的突出臨床表現(xiàn)之一。同樣是對(duì)pSS 合并肺部受累疾病研究，陳志峰等［17］研究認(rèn)為，角結(jié)膜炎、脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象、咳嗽、胸悶、氣促及皮膚干燥等臨床特征均是pSS合并肺動(dòng)脈高血壓的相關(guān)因素。CRP是眾所周知的炎癥的敏感但非特異性生物標(biāo)志物，而在大多數(shù)風(fēng)濕性疾病中，這種進(jìn)化上高度保守的模式識(shí)別分子的水平傳達(dá)了有關(guān)主要由白細(xì)胞介素-6驅(qū)動(dòng)的持續(xù)炎癥程度的可靠信息［18］。在國(guó)外學(xué)者的研究中，認(rèn)為如炎癥性肌病、pSS 和系統(tǒng)性硬化癥等是CRP 監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度的不可靠標(biāo)志物的其他疾病，并分析認(rèn)為病毒感染和I.型IFN 驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病中CRP 應(yīng)答相對(duì)缺乏可歸因于CRP轉(zhuǎn)錄的IFNα 依賴性下調(diào)，以及患者CRP 基因多態(tài)性過(guò)多，但疾病引發(fā)的其他器官受累，如腎臟受累的風(fēng)險(xiǎn)與CRP 水平升高有較高相關(guān)［19］。本次研究結(jié)果中，SSB 陽(yáng)性與pSS 患者肺部受累無(wú)相關(guān)，SSA不能成為pSS 患者肺部受累的獨(dú)立影響因素。蔡鑫等［20］研究認(rèn)為，抗SSA 抗體和抗SSB 抗體對(duì)pSS診斷存在著特異性或敏感性低的問(wèn)題，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌滲透蛋白-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體與pSS 患者肺部受累有臨床相關(guān)性。肺臟受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)是肺活檢，但因其對(duì)患者造成創(chuàng)傷較大，患者難以接受。研究納入患者HRCT 異常有如下特點(diǎn)：多發(fā)性結(jié)節(jié)、肺動(dòng)脈高壓、支氣管擴(kuò)張、胸膜增厚、肺底磨玻璃影、彌漫性磨玻璃影等。有研究認(rèn)為pSS患者肺功能受累改變主要表現(xiàn)為氣道功能障礙，同時(shí)，非特異性間質(zhì)性肺炎的肺底磨玻璃影預(yù)示著未分化結(jié)締組織病。故認(rèn)為，通過(guò)HRCT 結(jié)果分析pSS 患者肺部受累發(fā)生結(jié)果具有一定參考價(jià)值。

研究以獨(dú)立影響因素構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，行ROC 曲線驗(yàn)證及校正曲線檢驗(yàn)結(jié)果提示，模型具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床可根據(jù)患者信息指標(biāo)的參考，通過(guò)列線圖預(yù)測(cè)模型篩選肺部受累的高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便針對(duì)性治療方案的構(gòu)建與實(shí)施，以期提高患者生活質(zhì)量?？紤]本次研究采用回顧性單中心隊(duì)列研究，存在樣本量小、樣本區(qū)域性、強(qiáng)代表性等特點(diǎn)，或需通過(guò)多中心大樣本量研究對(duì)模型價(jià)值作進(jìn)一步佐證。

綜上所述，pSS 患者臨床特征與胸部CT 結(jié)果與患者肺臟受累密切相關(guān)，其中患者年齡大、病程長(zhǎng)、咳嗽及HRCT 異常為影響SS 患者肺臟受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此為基礎(chǔ)建立預(yù)測(cè)模型對(duì)患者后裝放療是否發(fā)生肺臟受累具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。