石建梅 王茜茜 韋曉潔

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 （南寧 530299）；2廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室（南寧 530299）

糖尿?。―iabetes mellitus， DM）是一組由多種病因引起的以慢性持續(xù)性高血糖（hyperglycemia，HG）為特征的終生代謝性疾病，長期代謝紊亂和持續(xù)高血糖可逐漸加重患者腎臟、心肌、足部、視網(wǎng)膜、腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)等損傷，從而引發(fā)諸多并發(fā)癥，目前我國已成為DM第一大國，嚴(yán)重危害公眾健康［1-2］。鐵蛋白自噬（Ferritinophagy）是指鐵蛋白水平可以通過靶向鐵蛋白的選擇性自噬過程調(diào)節(jié)的一種細(xì)胞自噬方式，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平下降時，核受體輔激活蛋白4（nuclear receptor coactivator 4， NCOA4）所介導(dǎo)的自噬受體與鐵蛋白重鏈-1（ferritin heavy chain 1， FTH1）相結(jié)合，并被轉(zhuǎn)送至溶酶體中降解，釋放出游離Fe2+以供機體生理需求。在DM 的HG 條件下，會觸發(fā)鐵蛋白自噬相關(guān)信號通路，導(dǎo)致鐵蛋白自噬異常，從而影響DM 及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。因此，本文將主要從鐵蛋白自噬的定義、鐵蛋白自噬與鐵死亡的關(guān)系、鐵蛋白自噬與DM 及其相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系3 個方面，對鐵蛋白自噬在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制中的研究進展進行綜述，為未來在臨床上以鐵蛋白自噬過程為啟發(fā)點開發(fā)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的靶向治療藥物提供新的視角。

1 鐵蛋白自噬的定義

自噬（autophagy）是一種重要的細(xì)胞內(nèi)降解系統(tǒng)，通過吞噬錯誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器或胞內(nèi)的病原體等形成自噬體，而后自噬體與溶酶體部分融合形成自噬溶酶體，利用溶酶體酶去降解受損、老化的細(xì)胞器中的內(nèi)容物，以此保持胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［3-4］。鐵蛋白自噬是指鐵蛋白的選擇性自噬降解過程，是自噬的一種特殊類型，該過程以NCOA4 作為貨物受體，可與鐵蛋白結(jié)合并將其遞送至溶酶體以進行鐵蛋白降解和釋放游離Fe2+，對細(xì)胞內(nèi)鐵的生物利用度至關(guān)重要［5］。鐵是人體所需的一種微量元素之一，參與體內(nèi)的諸多生化反應(yīng)，所以鐵含量如果不加以調(diào)控，便會導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)的失衡：過量的亞鐵會通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS），從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性；過量的鐵以非氧化還原和穩(wěn)定狀態(tài)的Fe3+形式儲存在鐵蛋白中。鐵蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的儲鐵蛋白，由FTH1 和鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain， FTL）等24 個亞基組成的復(fù)合物，可以積累4 500 個Fe3+，其中，F(xiàn)TH1 的核心螺旋結(jié)構(gòu)可與細(xì)胞膜表面受體蛋白結(jié)合，而FTL 的核心螺旋結(jié)構(gòu)則會與內(nèi)體溶酶體蛋白相互作用，并通過自噬途徑來實現(xiàn)鐵蛋白的降解，當(dāng)胞內(nèi)游離Fe3+降低，鐵蛋白就會被降解并釋放出大量Fe2+，這一過程就是“鐵蛋白自噬”［6］。簡而言之，細(xì)胞內(nèi)鐵含量水平會影響鐵蛋白的降解釋放，當(dāng)胞內(nèi)鐵離子濃度較高的情況下，可引起ROS 的積累，造成鐵死亡；如果細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度低于正常值，那么鐵蛋白的降解速度會加快，而過量的鐵離子也會被釋放出來，從而導(dǎo)致鐵蛋白自噬。

2 鐵蛋白自噬的基本步驟

鐵蛋白自噬過程主要包括3 個步驟：一是NCOA4 與鐵蛋白的特異性結(jié)合；二是鐵蛋白在自噬溶酶體中的降解；三是Fe2+的釋放。MANCIAS等［7］在2014 年通過對純化的自噬體進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)NCOA4 作為介導(dǎo)鐵蛋白至自噬溶酶體中進行降解的受體，其C 末端與鐵蛋白FTH1 表面的精氨酸殘基R23 結(jié)合，促使與鐵蛋白結(jié)合的鐵離子釋放成為游離鐵，并將此過程被命名為“鐵蛋白自噬”（ferritinophagy）。在研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)NCOA4 是一種包含4 個結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，即NCOA4α、NCOA4β、NCOA4-N 末端和NCOA4-C 末端4 個結(jié)構(gòu)域，鐵蛋白僅與NCOA4α 和NCOA4-C末端結(jié)合，因為這兩個片段上存在含鐵蛋白高度特異性結(jié)合位點；W497、I489、S492、L494 和L498是NCOA4 與鐵蛋白結(jié)合的重要殘基，特別是當(dāng)NCOA4 與FTH1 的結(jié)合時，I489/W497 是鐵蛋白自噬過程中不可缺少的兩個殘基；不僅如此，F(xiàn)TH1-R23 對于鐵蛋白與NCOA4 的結(jié)合也是至關(guān)重要的，當(dāng)FTH1-R23 發(fā)生基因突變時，鐵蛋白就無法與NCOA4 結(jié)合，這說明在鐵蛋白自噬過程中，NCOA4 和FTH1-R23 是必不可少的結(jié)構(gòu)［8-9］。鐵缺乏的狀態(tài)下，NCOA4 通過與鐵蛋白FTH1 亞基特異性結(jié)合，形成NCOA4-Ferrin 復(fù)合體，將鐵蛋白送入溶酶體進行降解，與自噬相關(guān)因子8（autophagy related gene，ATG8）結(jié)合后，逐步形成自噬溶酶體，使胞內(nèi)Fe2+含量升高，最終介導(dǎo)鐵蛋白自噬并增加細(xì)胞中的鐵含量［10］；而當(dāng)鐵過量時，NCOA4 與HERC2 泛素連接酶結(jié)合并通過蛋白酶體降解，但HERC2 泛素連接酶僅在胞內(nèi)鐵處于高水平時才與NCOA4 結(jié)合［9］。綜上所述，鐵蛋白自噬是一個極其復(fù)雜的過程，此過程，F(xiàn)TH1 和NCOA4 是不可缺少的兩個關(guān)鍵物質(zhì)，這些蛋白在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及許多生理病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。鐵蛋白自噬具體機制如圖1。

圖1 鐵蛋白自噬機制圖Fig.1 Mechanism of ferritinophagy

3 Fe2+水平是啟動鐵蛋白自噬的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

鐵是各種細(xì)胞生化反應(yīng)所必需的微量元素，在細(xì)胞中常以Fe2+和Fe3+兩種形式存在。其中，亞鐵具有高反應(yīng)性，參與各種細(xì)胞生化反應(yīng)，比如氧化磷酸化、代謝物合成和氧運輸?shù)?。然而，過量的亞鐵會通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性，引起鐵死亡；胞中多余的鐵將以非氧化還原和穩(wěn)定狀態(tài)的Fe3+形式儲存在鐵蛋白中；當(dāng)細(xì)胞因生化反應(yīng)對Fe2+的需求增加時，鐵蛋白將發(fā)生自噬，而后Fe2+被降解釋放到細(xì)胞質(zhì)中［3］。因此，鐵含量在胞內(nèi)必須受到嚴(yán)格調(diào)控。鐵蛋白自噬是一種經(jīng)NCOA4 介導(dǎo)，鐵蛋白被降解，而后釋放Fe2+的自噬過程，該過程可以增加胞內(nèi)游離鐵的利用率，由此可見，鐵蛋白自噬過程不僅受細(xì)胞內(nèi)Fe2+含量的調(diào)節(jié)，而且Fe2+水平是啟動鐵蛋白自噬的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［5］。尤其是在鐵缺乏的條件下，F(xiàn)TH1 表面的精氨酸殘基R23 可與溶酶體上的NCOA4 結(jié)合并將其遞送至自噬體，繼而轉(zhuǎn)運至溶酶體，形成自噬溶酶體，鐵蛋白經(jīng)降解后，F(xiàn)e2+被釋放以補充鐵水平［11］。由此可見，大多數(shù)鐵離子都儲存在鐵蛋白中，而鐵蛋白會在需要時被溶酶體降解，并釋放游離鐵，從而啟動鐵蛋白自噬過程。

4 鐵蛋白自噬與鐵死亡的關(guān)系

多項研究發(fā)現(xiàn)，NCOA4 介導(dǎo)鐵蛋白自噬過程是細(xì)胞中可用鐵的反饋調(diào)節(jié)機制，NCOA4 的激活會增加細(xì)胞中可用鐵的含量［8，12］。這種調(diào)節(jié)不是單向的，細(xì)胞內(nèi)鐵水平也會影響鐵蛋白自噬通量［7］。例如在鐵充足或急性鐵過載條件下，E3 泛素蛋白連接酶2 以泛素依賴性方式介導(dǎo)NCOA4 的降解，通過減少鐵蛋白吞噬通量從而平衡鐵水平［9］；在鐵缺乏的條件下，NCOA4 與E3 泛素蛋白連接酶2 結(jié)合減弱，NCOA4 蛋白酶體減少，繼而導(dǎo)致NCOA4 水平升高，細(xì)胞內(nèi)游離鐵的含量增高，從而促進鐵蛋白自噬。另外，GRYZIK 等［13］在研究中發(fā)現(xiàn)，每個鐵蛋白復(fù)合物可以結(jié)合多達(dá)24 個NCOA4 分子，NCOA4 的含量高低是決定鐵蛋白自噬通量的關(guān)鍵要素，因此有研究將NCOA4 確定為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，當(dāng)NCOA4 耗盡時可減少細(xì)胞中的游離鐵和氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時增加谷胱甘肽水平［7，14］。此外，鐵蛋白自噬可介導(dǎo)多種細(xì)胞的鐵死亡過程。有研究［15-16］表明，過量的鐵蛋白自噬可以使神經(jīng)元中產(chǎn)生大量的游離鐵，從而造成溶酶體中的鐵過載，從而引起溶酶體中的脂質(zhì)過氧化應(yīng)激，加速神經(jīng)元的鐵死亡，從而引起阿爾茨海默病和帕金森病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有動物研究證實，在SAH 大鼠模型中，鐵蛋白自噬可降解神經(jīng)元中的鐵蛋白，造成細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)破壞，促進神經(jīng)元鐵死亡，加重蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷［17］。此外，在腫瘤細(xì)胞中激活鐵蛋白自噬誘導(dǎo)Fenton 反應(yīng)，胞內(nèi)ROS 水平升高，進而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡［18-19］。上述研究提示，鐵蛋白自噬所致的鐵超載是鐵死亡的直接驅(qū)動因素。

5 鐵蛋白自噬在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病機制中的研究進展

5.1 鐵蛋白自噬與糖尿病在糖尿病發(fā)展進程中，葡萄糖代謝與鐵代謝密切相關(guān)，當(dāng)胰島素分泌不足或胰島素抵抗時血液中葡萄糖升高，在高血糖狀態(tài)下會導(dǎo)致鐵超負(fù)荷，引起鐵蛋白自噬，過量的鐵不僅會使胰島素發(fā)生抵抗，而且其可通過fenton 反應(yīng)催化有毒的羥基自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致ROS積聚，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，最終誘發(fā)鐵死亡［20-21］。研究［20］發(fā)現(xiàn)，桑葉提取物隱綠原酸（cryptochlorogenic acid， CCA）對糖尿病模型大鼠的血糖、血鐵含量、脂質(zhì)過氧化物積累及胰島損傷均有濃度依賴性改善作用，其可通過激活XC-/GPX4/NRF2 通路，抑制NCOA4活化，繼而阻止高糖誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞鐵死亡，最終對糖尿病起到保護作用。高糖高脂飲食會損害小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性；相較于野生型小鼠，F(xiàn)TH1 基因敲除小鼠脂肪組織鐵含量明顯降低，脂肪組織中炎癥細(xì)胞因子、浸潤性巨噬細(xì)胞和氧化應(yīng)激反應(yīng)亦明顯減少，同時小鼠葡萄糖耐量和胰島素敏感性得到改善，提示鐵自噬底物FTH1介導(dǎo)的鐵代謝紊亂可能是肥胖和糖尿病的始動因素［21］。HAMAD等［22］通過分析糖尿病患者胰島鐵代謝基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者胰島中FTH1、FTL 表達(dá)高于非糖尿病人群，體外過表達(dá)FTH1、FTL 可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞INS-1 中ROS 累積，導(dǎo)致胰島細(xì)胞死亡，使胰島素分泌減少。通過此研究，我們可以猜想鐵蛋白自噬導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的機制可能為：各種原因引起的高血糖誘發(fā)FTH1、FTL 的高表達(dá)，引起鐵蛋白自噬后釋放過量的鐵，從而誘導(dǎo)胰島細(xì)胞INS-1中ROS累積，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，然后誘發(fā)鐵死亡，最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞死亡，使患者發(fā)生糖尿?。欢悄虿t進一步加劇了高血糖的發(fā)生，使病情進一步發(fā)展。若通過尋找有效抑制FTH1、FTL 的過表達(dá)的靶向藥物，便可間接調(diào)控鐵蛋白自噬，進而延緩DM 的發(fā)展。

5.2 鐵蛋白自噬與糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）DN 是糖尿病患者最常見的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率在T1D 患者、T2D 患者中約為30%和40%，早期有報道顯示，DM患者腎臟微血管的改變可引起糖尿病腎?。?3］。現(xiàn)有證據(jù)［24］表明，鐵蛋白自噬是DN 發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其可通過破壞細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)參與DN 的發(fā)展進程。研究［11］發(fā)現(xiàn)，DN 模型大鼠腎臟組織可見鐵死亡的典型特征表現(xiàn)，例如鐵含量增加、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化等。足細(xì)胞是腎臟組織的重要固有細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)完整是維持腎小球濾過功能的前提條件。研究［25］證實，足細(xì)胞是高糖作用的主要靶細(xì)胞，高糖刺激下足細(xì)胞內(nèi)ROS 累積明顯，F(xiàn)e2+水平增高，而GPX4、FTH1 表達(dá)減少；銀杏葉有效成分銀杏內(nèi)酯B 可通過上調(diào)GPX4、FTH1 表達(dá)，減少高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，并改善DN 模型小鼠腎臟組織病理學(xué)變化，減少腎組織鐵含量及尿白蛋白含量，這表明，在DN 中鐵死亡的發(fā)生與鐵蛋白自噬引起的鐵超負(fù)荷有關(guān)。鐵與DN 的病理生理過程有著密切的聯(lián)系，當(dāng)出現(xiàn)鐵過載時，過多的鐵會誘發(fā)通過芬頓（Fentom）反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，引發(fā)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)及激活多種細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子和炎癥介質(zhì)，引起腎小球細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致腎纖維化；它還會降低機體的抗氧化能力，進一步加重腎損傷，加速DN 的發(fā)展［26］。腎小管損傷是DN 的主要病理學(xué)改變。研究［27］發(fā)現(xiàn)，高糖誘導(dǎo)下腎小管上皮細(xì)胞HK-2 增殖活性減弱，同時NCOA4 表達(dá)升高、GPX4 表達(dá)降低；無論在體內(nèi)或體外，毛蕊異黃酮均對腎小管上皮細(xì)胞具有保護效應(yīng)，其可通過調(diào)節(jié)NCOA4、GPX4 表達(dá)，抑制鐵蛋白自噬，減少細(xì)胞內(nèi)ROS 累積及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)程度，繼而改善高糖介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡。綜上所述，我們或許可以得到一個結(jié)論：在HG 環(huán)境下，會出現(xiàn)ROS過度積累、鐵超載、NCOA4水平升高，而GPX4、FTH1 表達(dá)減少，最后導(dǎo)致腎損傷，從而加速DN 的發(fā)病進展，因此當(dāng)使用靶向藥物調(diào)控鐵蛋白自噬過程時，相關(guān)因子水平可得到有效緩解。雖說諸多研究顯示，鐵蛋白自噬在DN 的發(fā)病機制中起重要作用，但相關(guān)靶向藥物作用于鐵蛋白自噬中的某條信號通路或者某個相關(guān)因子的機制卻未有詳盡的闡明，這也為未來探尋鐵蛋白自噬在DN 的發(fā)病機制中的作用提供了一個全新的思路。

5.3 鐵蛋白自噬與糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy， DCM）DCM 是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡原因，可導(dǎo)致12%的糖尿病患者出現(xiàn)心力衰竭和死亡。有研究證實，經(jīng)鐵蛋白自噬所激活的鐵死亡與DCM 心肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)，動物研究顯示，造模12 周后DCM 模型小鼠心功能障礙明顯，主要表現(xiàn)為心肌組織纖維化、心臟泵血功能減弱，同時心肌細(xì)胞出現(xiàn)大量鐵死亡，ROS累積、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）加劇；亞精胺可調(diào)控ERK1/2 信號通路，抑制NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，減少心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡，逆轉(zhuǎn)高糖介導(dǎo)的心肌損傷過程［28-29］，這說明通過調(diào)控ERK1/2 信號通路可對心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護作用，阻止細(xì)胞發(fā)生鐵蛋白自噬。在另外一項研究［29］中發(fā)現(xiàn)，相較于正常對照組，DM 模型大鼠血糖明顯升高，心肌組織FTH1、NCOA4、LC3-Ⅱ表達(dá)及鐵含量上調(diào)；去鐵胺處理1 周后可降低糖尿病大鼠血糖及心肌損傷標(biāo)志物cTnI 水平，抑制心肌組織NCOA4 表達(dá)，進而改善心肌細(xì)胞損傷。以上實驗研究均表明在HG 的刺激下，心肌細(xì)胞的均會受到不同程度的損傷，并伴隨著鐵蛋白自噬相關(guān)因子水平的升高，但經(jīng)相關(guān)藥物調(diào)控后，可使鐵蛋白的選擇性貨物轉(zhuǎn)運體NCOA4 表達(dá)受到抑制，最終抑制鐵蛋白自噬降解，使心肌細(xì)胞受到保護。那么尋找更多的靶向藥物來調(diào)控鐵蛋白自噬，進而達(dá)到細(xì)胞保護作用，延緩DCM 的病程變得越來越重要。

5.4 鐵蛋白自噬與糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer， DFU）DFU 是一種難治性慢性創(chuàng)傷，約有19% ～ 34%的糖尿病患者會發(fā)生DFU，其病死率高達(dá)40%，嚴(yán)重的感染發(fā)作及截肢是導(dǎo)致DFU患者死亡的主要原因，隨著DM 患病率的增加以及社會人口老齡化等多因素的影響下，DFU的患病率也在逐漸升高［30-31］。在高糖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病傷口組織中的鐵蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，NCOA4 的蛋白質(zhì)表達(dá)顯著降低，F(xiàn)TH1 mRNA 表達(dá)也降低，這表明可以通過調(diào)節(jié)NCOA4 的表達(dá)來改變衰老細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白和鐵離子，繼而減少鐵蛋白自噬過程，促進傷口的愈合［32］。此外，有研究［33］證實芍藥苷具有減輕氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡以及增加VEGF 和TGF-β1 的表達(dá)的作用，其可通過激活Nrf2 途徑來加速DFU患者傷口愈合的能力。上述研究說明鐵蛋白自噬過程與DFU密切相關(guān)，深入探尋鐵蛋白自噬在DFU發(fā)病機制中的作用，可為DFU 的靶向治療提供新思路。

5.5 鐵蛋白自噬與糖尿病性腦血管病（diabetic encephalopathy， DE）DE 是DM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，DE 被定義為DM 引起的認(rèn)知障礙和大腦神經(jīng)生理或結(jié)構(gòu)改變，它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化和功能障礙密切相關(guān)，DE 主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶障礙，最終可能導(dǎo)致癡呆；目前DE 的發(fā)病機制尚未完全闡明，但DE 與腦血管異常、氧化應(yīng)激和胰島素異常有關(guān)已得到證實［34］。有研究［35］顯示，DM 患者的長期高血糖刺激可能會導(dǎo)致腦毛細(xì)血管異常，并改變血腦屏障的腦內(nèi)皮細(xì)胞功能，這些微血管變化可能會引起慢性或隱性腦缺血，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降；另外HG 影響下，腦組織通過多元醇和己糖胺途徑增加對葡萄糖的吸收、使ROS 水平失衡以及產(chǎn)生高級糖基化蛋白，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，促進DE 的進展。帕金森?。≒D）是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其神經(jīng)病理學(xué)特征是易損腦區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元丟失，尤其是黑質(zhì)上的神經(jīng)元；當(dāng)鐵離子發(fā)生超負(fù)荷時，可誘發(fā)多巴胺能神經(jīng)元的毒性，并促進α-突出核蛋白聚集，從而引發(fā)以NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬降解，釋放過量的鐵離子，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡；動物研究顯示，通過抑制PD 小鼠模型NCOA4 的表達(dá)，可降低鐵蛋白自噬的降解，減少細(xì)胞內(nèi)鐵含量的增加，脂質(zhì)ROS也隨之減少，最終防止細(xì)胞鐵死亡，該研究［15］表明鐵蛋白自噬所引發(fā)的鐵死亡與多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)毒性有關(guān)，通過抑制細(xì)胞鐵蛋白自噬可有效防止細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，這可能是未來防止PD 的新策略。

5.6 鐵蛋白自噬與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）隨著糖尿病的發(fā)生率在世界范圍內(nèi)越來越高，DR 也隨即成為了DM 最常見和最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥［23］，是糖尿病患者視力障礙和失明的主要原因，大約有75%的DR 患者出現(xiàn)不可逆的視力喪失［36］。DR 發(fā)病過程中有著諸多病理變化，但其早期主要以血管細(xì)胞丟失、血管滲漏以及血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier， BRB）遭到破壞為病理特征，而越來越多的研究［36］顯示，氧化應(yīng)激以及炎癥在DR 的發(fā)生發(fā)展中起著重大作用。例如，在一項以人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19 建立DR 模型的研究表明，在DR 和氧化應(yīng)激期間，會發(fā)生線粒體應(yīng)激和損傷，這些應(yīng)激和損傷需通過線粒體自噬消除，而新線粒體的生物合成需要鐵蛋白自噬參與；而通過人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19 建立的模型發(fā)現(xiàn)，HG 導(dǎo)致受損的線粒體通過線粒體自噬流向溶酶體，同時激活鐵蛋白自噬并釋放Fe2+，游離的Fe2+與H2O2通過芬頓反應(yīng)通過產(chǎn)生過量的ROS，攻擊膜脂質(zhì)，從而破壞BRB 的膜完整性并導(dǎo)致血管滲漏［37］。這表明在HG 和DR 的雙重條件下，會出現(xiàn)線粒體損傷及其功能障礙，與此同時觸發(fā)鐵蛋白自噬，導(dǎo)致ROS 和Fe2+的過度累積，從而加重DR 視網(wǎng)膜的損傷，最終加速了DR 的病程進展，這明確了鐵蛋白自噬參與DR 的發(fā)生發(fā)展的事實，但其參與DR 的具體機制未得到進一步明確。這也為未來尋找防治DR 的靶向藥物提供了一個思路，比如探索鐵蛋白自噬參與DR 的某條具體信號通路或某個特定信號靶標(biāo)，從而尋找通過調(diào)控鐵蛋白自噬的信號通路或相關(guān)因子的藥物來延緩DR 的病程。另外，有研究［38］表明，F(xiàn)erritinophagy 作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)過程，其在DR 的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，并且該研究通過采用GSE146615 數(shù)據(jù)集鑒定出了8 個潛在的鐵蛋白自噬相關(guān)差異表達(dá)基因，即HERC2、ATG16L1、WDR45、BCAT2、FBXW7、BECN1、TNF 和ATG7，其結(jié)果證實BECN1 是DR 中鐵蛋白自噬的潛在靶標(biāo)并推測ATG7 和BCAT2 也參與DR 的鐵蛋白自噬過程。由此研究我們可得知，雖然已知多個鐵蛋白自噬相關(guān)差異表達(dá)基因參與了DR 的病程進展，但這些基因參與DR 的具體機制及作用尚未得到近一步驗證，因此還需要更多的相關(guān)研究來闡明這些相關(guān)基因在DR 中的作用。

5.7 鐵蛋白自噬與糖尿病自主神經(jīng)病變（diabetic autonomic neuropathy， DAN）DAN是DM患者的一種嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥，但它是DM 中最不為人知并了解的并發(fā)癥之一，DAN 是DM 伴發(fā)的周圍性多發(fā)性神經(jīng)病的一種亞型，可累及整個自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），它表現(xiàn)為一個或多個器官系統(tǒng)，例如心血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)及出汗異常等，DAN 的臨床癥狀通常要等到DM 發(fā)作后很長時間才會出現(xiàn)。有研究［39］顯示，在DAN中以心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)病變（diabetic cardiovascular autonomic neuropathy， DCAN）危害最大，DCAN 會引起無痛性心機梗死，甚至死亡。HG被認(rèn)為是引發(fā)CAN的罪魁禍?zhǔn)?，HG 導(dǎo)致線粒體功能發(fā)生障礙，ROS 形成，并誘導(dǎo)DNA 損傷，經(jīng)過一系列途徑，最終引起腺嘌呤核苷三磷酸耗竭、自主神經(jīng)脫髓鞘和神經(jīng)元死亡，最終出現(xiàn)典型的CAN；不僅如此，HG 還會干擾神經(jīng)元的再生，活性氧增加可能通過抑制自主神經(jīng)節(jié)突觸的傳遞，增加致命性心律失常及心梗后猝死的風(fēng)險［40］。目前針對鐵蛋白自噬在DAN 的發(fā)病機制中的作用研究鮮少，針對鐵蛋白自噬通路防治DAN 的靶向藥物還尚未完全開發(fā)，對此，以鐵蛋白自噬為出發(fā)點，尋找防治DAN的藥物或是一個有望探尋的視角。

6 總結(jié)

糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病機制復(fù)雜，臨床上尚無有效的防治手段，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。大量證據(jù)表明，鐵蛋白自噬與糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)，但目前針對鐵蛋白自噬的調(diào)控機制、信號網(wǎng)絡(luò)及對疾病影響的研究尚處于起步階段，未來仍需進一步探索鐵蛋白自噬的分子生物學(xué)機制及信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以期為糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的靶向治療提供新思路和新方向。