王凱強(qiáng) 曹智 王尉 楊成林 楊悅 張惠芬 張小明

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（廣州510405）；2中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院泌尿外科（廣州510010）

精索靜脈曲張（varicocele，VC）是陰囊內(nèi)部靜脈叢的異常迂曲、擴(kuò)張。15%的正常男性和35% ～40%的男性不育患者存在VC［1］。研究表明VC 會影響患者的精子質(zhì)量，部分患者血清中睪酮（testosterone， T）的濃度降低，促黃體激素（luteinizing hormone， LH）及促卵泡激素（follicular estrogen，F(xiàn)SH）濃度升高［2］。通過研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，VC 患者的精索靜脈回流受阻，會引起睪丸缺血缺氧和溫度升高，睪丸內(nèi)的Sertoli 細(xì)胞、Leydig 細(xì)胞和精原細(xì)胞等會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致患者的精子質(zhì)量和性激素水平異常［3］。手術(shù)治療是目前對于VC 最有效的治療辦法。手術(shù)不僅改善患者的精子質(zhì)量，還可以改善患者血清中T、LH 及FSH 的濃度［4-5］。然而部分VC 患者術(shù)后精液質(zhì)量及性激素水平恢復(fù)不夠理想［6-7］。地奧司明（diosmine， DS）不僅具有收縮血管，改善靜脈淤滯的作用，還有抗炎、抗氧化等作用，臨床上可用于對輕中度精索靜脈曲張的治療［8-10］。研究表明DS 可以改善大鼠的精液質(zhì)量和激素水平［11-12］。本研究第一次分析了VC手術(shù)后藥物治療的效果，旨在探討DS 對精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)后患者精液質(zhì)量及血清性激素濃度的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院泌尿外科在2019 年1 月至2022 年1 月收治的200 例VC 患者的臨床資料。所有患者均接受了腹腔鏡精索靜脈曲張高位結(jié)扎術(shù)。其中102 例患者術(shù)后沒有服用改善精子質(zhì)量的藥物，作為對照組。另外98 例患者在術(shù)后有6 個月或更長時(shí)間的服藥歷史，作為研究組。本研究符合赫爾辛基宣言、醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)及我國的法律法規(guī)并且通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為單純左側(cè)精索靜脈曲張；（2）VC 達(dá)到Ⅱ度及以上；（3）患者有以下一項(xiàng)或者多項(xiàng)精液常規(guī)檢查指標(biāo)異常，如精子前向運(yùn)動率＜ 32%，液化時(shí)間＞ 60 min，精子總活力＜ 40%等［13］；（4）研究組患者有明確的術(shù)后DS 服用史，且術(shù)后服用時(shí)間超過6 個月。（5）患者的手術(shù)方式為腹腔鏡精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)；（6）術(shù)前、術(shù)后第3 個月和術(shù)后第6 個月復(fù)診時(shí)的精液分析及血液性激素檢查結(jié)果可查詢。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究組術(shù)后口服DS 不滿6 個月患者；（2）術(shù)前有改善精液質(zhì)量藥物服用史，如邁之靈、及維生素E 等。

進(jìn)行傾向性評分匹配 （propensity score matching，PSM）后，兩組患者均為73 例。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，匹配前后的臨床資料表明兩組患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、曲張程度及精液量等指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1 和2。

表1 對照組和研究組患者傾向性評分匹配后年齡、BMI、曲張程度等指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of age， BMI， and degree of varicocele between the control group and the study group after propensity score matching±s

表1 對照組和研究組患者傾向性評分匹配后年齡、BMI、曲張程度等指標(biāo)的比較Tab.1 Comparison of age， BMI， and degree of varicocele between the control group and the study group after propensity score matching±s

組別例數(shù)年齡（歲）BMI（kg/m2）匹配后對照組匹配后研究組t/χ2值P值73 73 26.56 ± 3.56 27.08 ± 3.39 0.906 0.367 21.20 ± 1.14 20.98 ± 1.32 1.077 0.283曲張程度（例）Ⅱ度30 31 0.028 0.867Ⅲ度43 42精液量（mL）4.02 ± 0.40 4.08 ± 0.42 0.792 0.429液化時(shí)間（min）36.82 ± 11.88 35.03 ± 11.12 0.942 0.348精子總數(shù)（對數(shù)）8.19 ± 0.25 8.19 ± 0.23 0.380 0.705精子總活力（%）39.96 ± 5.68 40.60 ± 5.72 0.684 0.495前向運(yùn)動率（%）26.40 ± 3.00 26.32 ± 3.24 0.159 0.874

表2 對照組和研究組患者傾向性評分匹配后精子畸形率、睪酮等指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of sperm abnormality rate， testosterone， and other indicators between the control group and the study group after propensity score matching of patients±s

表2 對照組和研究組患者傾向性評分匹配后精子畸形率、睪酮等指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of sperm abnormality rate， testosterone， and other indicators between the control group and the study group after propensity score matching of patients±s

組別例數(shù)匹配后對照組匹配后研究組t/χ2值P值73 73精子畸形率（%）94.82 ± 8.90 96.60 ± 8.90 1.210 0.228精子DNA碎片指數(shù)（%）34.50 ± 5.43 35.55 ± 6.24 1.081 0.281精漿α-葡萄糖苷酶（U/L）35.30 ± 8.09 36.27 ± 8.23 1.492 0.137睪酮（nmol/L）5.38 ± 0.89 5.20 ± 0.95 0.717 0.475促黃體激素（IU/L）11.45 ± 2.61 11.86 ± 2.93 0.904 0.368促卵泡激素（IU/L）20.80 ± 3.31 21.42 ± 3.61 1.092 0.277垂體泌乳素（μg/L）10.68 ± 3.39 10.06 ± 3.70 1.049 0.296雌二醇（pmol/L）173.68 ± 49.95 168.92 ± 51.57 0.566 0.572

1.2 手術(shù)及藥物腹腔鏡下精索靜脈高位結(jié)扎術(shù)步驟：于臍部正下方置入10 mm Trocar，在氣腹壓力12 ～ 14 mmHg 條件下，于麥?zhǔn)宵c(diǎn)和反麥?zhǔn)宵c(diǎn)置入5 mm Trocar。在內(nèi)環(huán)口上方找到精索血管束，并在輸精管與精索靜脈交匯點(diǎn)上方約3 cm處切開后腹膜，仔細(xì)分離并辨別出精索內(nèi)靜脈，避開淋巴管及睪丸動脈，并予Hom-o-lok 結(jié)扎相應(yīng)精索內(nèi)靜脈，進(jìn)一步觀察創(chuàng)面無出血，清點(diǎn)紗布及器械，取出腹腔鏡及Trocar，逐層縫合腹壁切口［14］。

研究組術(shù)后開始服用地奧司明（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20058471）劑量：1 片（450 mg）/次，2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者在術(shù)前、術(shù)后第3 個月及后第6 個月進(jìn)行精液常規(guī)及性激素檢查：（1）精液質(zhì)量分析：患者進(jìn)行精液常規(guī)分析。對比精液量、精子總活力、前向運(yùn)動率等指標(biāo)，其中精液質(zhì)量正常值：精液量：1.5 ～ 5 mL；液化時(shí)間：0 ～60 min；精子總數(shù)≥ 39 × 106/Ejac；精子總活力≥ 40%；前向運(yùn)動率≥ 32%。（2）精漿α-葡萄糖苷酶分析及精子DNA 碎片指數(shù)（DFI）。（3）性激素：收集患者性激素6 項(xiàng)檢測結(jié)果：T、LH、FSH、垂體泌乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estradiol，E2）進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示。前期資料患者的篩選，采用PSM 減少選擇偏倚和組間差異，通過logistic 回歸模型對患者的基本信息（年齡、BMI、精子總數(shù)、精子總活力、前向運(yùn)動率等）進(jìn)行變量賦值，匹配比例1∶1，選擇最鄰近匹配法，卡鉗值為0.02；組間比較，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。兩組間總體比較采用重復(fù)測量檢驗(yàn)；同一組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于精子總數(shù)的數(shù)值較大，因此將其對數(shù)轉(zhuǎn)換值作為因變量。

2 結(jié)果

2.1 精液質(zhì)量指標(biāo)PSM 匹配后，兩組患者術(shù)前相關(guān)精液指標(biāo)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，精索靜脈結(jié)扎術(shù)后患者的精子總數(shù)、精子總活力、前向運(yùn)動率均升高，精子畸形率及精子DNA 碎片指數(shù)均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。術(shù)后服用DS 的研究組，其精子總活力及前向運(yùn)動率指標(biāo)升高優(yōu)于對照組，精子畸形率及精子DNA 碎片指數(shù)降低優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 傾向性評分匹配后兩組患者組間精液質(zhì)量情況對比Tab.3 Comparison of semen quality between the two groups of patients after propensity score matching ±s

表3 傾向性評分匹配后兩組患者組間精液質(zhì)量情況對比Tab.3 Comparison of semen quality between the two groups of patients after propensity score matching ±s

注：與同組術(shù)前比較，aP ＜ 0.05；在同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)與對照組比較，bP ＜ 0.05

組別精液量（mL）術(shù)前4.02 ± 0.40 4.07 ± 0.42 0.003 0.957精子總數(shù)（對數(shù)）術(shù)前8.19 ± 0.25 8.19 ± 0.23 0.617 0.433前向運(yùn)動率（%）術(shù)前26.40 ± 3.00 26.32 ± 3.24 14.402 0.000精子DNA碎片指數(shù)（DFI）術(shù)前34.50 ± 5.43 35.55 ± 6.24 11.057 0.001術(shù)后3個月4.08 ± 0.28 4.07 ± 0.27術(shù)后6個月4.08 ± 0.23 4.04 ± 0.22術(shù)后6個月36.19 ± 6.72 37.92 ± 6.21術(shù)后3個月35.75 ± 7.59 38.36 ± 6.91 a b匹配后對照組匹配后研究組F值P值組別術(shù)后3個月8.20 ± 0.19a 8.20 ± 0.20 a術(shù)后6個月8.21 ± 0.19 a 8.20 ± 0.19 a匹配后對照組匹配后研究組F值P值術(shù)后3個月48.43 ± 7.12 a 50.02 ± 7.40 a術(shù)后6個月55.48 ± 7.32 a 58.38 ± 7.34 a b組別術(shù)后6個月35.21 ± 4.23 a 37.37 ± 3.77 a b術(shù)后3個月29.34 ± 2.81 a 31.67 ± 2.98 a b匹配后對照組匹配后研究組F值P值術(shù)后3個月91.85 ± 8.55 a 89.07 ± 7.16 a b術(shù)后6個月81.62 ± 5.23 a 77.70 ± 3.71 a b組別匹配后對照組匹配后研究組F值P值術(shù)后3個月30.81 ± 4.67 a 28.92 ± 5.11 a b術(shù)后6個月26.68 ± 6.31 a 20.64 ± 5.29 a b液化時(shí)間（min）術(shù)前36.82 ± 11.88 35.03 ± 11.12 0.952 0.331精子總活力（%）術(shù)前39.96 ± 5.68 40.60 ± 5.72 4.444 0.037精子畸形率（%）術(shù)前94.82 ± 8.90 96.60 ± 8.90 3.970 0.048精漿α-葡萄糖苷酶術(shù)前35.30 ± 8.09 36.27 ± 8.23 0.081 0.773術(shù)后3個月38.59 ± 5.90 a 37.94 ± 5.20術(shù)后6個月40.59 ± 5.36 a 39.67 ± 5.28 a

2.2 激素相關(guān)指標(biāo)PSM 匹配后，兩組患者術(shù)前性激素指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。兩組患者精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)后的T、LH 及FSH 水平均較術(shù)前有改善，研究組T、LH 及FSH 水平改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 傾向性評分匹配后兩組患者激素濃度情況比較Tab.4 Comparison of hormone concentration between the two groups of patients after propensity score matching ±s

表4 傾向性評分匹配后兩組患者激素濃度情況比較Tab.4 Comparison of hormone concentration between the two groups of patients after propensity score matching ±s

注：與同組術(shù)前比較，aP ＜ 0.05；在同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)與對照組比較，bP ＜ 0.05

組別T（nmol/L）術(shù)前5.36 ± 0.85 5.26 ± 0.93 7.051 0.009匹配后對照組匹配后研究組F值P值術(shù)后3個月10.67 ± 0.76a 11.27 ± 0.67 ab術(shù)后6個月15.88 ± 1.04 a 16.24 ± 0.49 ab LH（IU/L）術(shù)前11.94 ± 2.99 11.36 ± 2.52 16.11＜ 0.001術(shù)后3個月11.90 ± 2.07 a 10.36 ± 1.71 ab術(shù)后6個月11.55 ± 2.30 a 9.89 ± 1.93 ab FSH（IU/L）術(shù)前21.58 ± 3.75 20.64 ± 3.10 4.988 0.027術(shù)后3個月20.19 ± 2.59 a 19.54 ± 1.98 a術(shù)后6個月19.18 ± 1.93 a 18.36 ± 1.52 ab組別PRL（μg/L）術(shù)前10.59 ± 3.73 10.15 ± 3.37 0.652 0.421 E2（pmol/L）術(shù)前166.48 ± 50.23 176.11 ± 50.95 2.968 0.087術(shù)后6個月8.54 ± 2.36 a 10.22 ± 2.18 ab術(shù)后3個月10.41 ± 2.57 10.17 ± 2.40匹配后對照組匹配后研究組F值P值術(shù)后3個月164.86 ± 31.26 173.44 ± 34.24術(shù)后6個月163.90 ± 30.18 171.36 ± 25.29

3 討論

盡管VC 患者通過手術(shù)結(jié)扎患側(cè)精索靜脈，可以改善其精液質(zhì)量及性激素水平。然而由于精索靜脈回流不暢會引起睪丸溫度升高、腎上腺代謝物回流及睪丸組織微循環(huán)障礙等改變，導(dǎo)致睪丸Leydig 細(xì)胞增生及生精小管的支持細(xì)胞質(zhì)量下降，使得精子的產(chǎn)生減少，精子成熟減緩，精子數(shù)量及前向運(yùn)動率下降［15］。同時(shí)睪丸的缺血缺氧導(dǎo)致睪丸組織內(nèi)ROS 含量的增加［3，16-17］。因此VC 患者術(shù)后睪丸氧化應(yīng)激水平可能仍然較高［3，16］。另外，由于FSH 通過作用在生精小管的支持細(xì)胞調(diào)控精子的產(chǎn)生，LH 通過作用在Leydig 細(xì)胞調(diào)控T的生成。因此VC 會影響性激素受體表達(dá)而導(dǎo)致性激素紊亂，造成睪丸功能減退［18］。性激素參與睪丸微環(huán)境的構(gòu)成，并對性腺發(fā)育、生精功能、精子成熟等方面均具有重要調(diào)節(jié)作用。因此在VC術(shù)后改善睪丸微循環(huán)及抗氧化治療有利于精子質(zhì)量及性激素水平的恢復(fù)［19］。臨床上常用抗氧化劑如維生素E、左旋肉堿及葉酸等改善術(shù)后睪丸的氧化應(yīng)激狀態(tài)，在相關(guān)研究中已經(jīng)證明該方法具有一定療效［17］。

DS 是一種天然的黃酮類藥物，經(jīng)過微?；螅Ｓ糜诟纳旗o脈及淋巴回流不暢引起的一系列癥狀。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)大的抗氧化活性，已有研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DS 通過調(diào)節(jié)KEAP1/Nrf2/ARE 信號通路對慶大霉素誘導(dǎo)的腎臟氧化損傷有保護(hù)作用［12，17，20-21］。DS 目前主要應(yīng)用在改善微循環(huán)，治療慢性靜脈功能不全和靜脈曲張［22-23］。研究表明DS 除了改善微循環(huán)的功能，也具有多種其他藥理活性，包括抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗癌、抗微生物等［24］，另外有動物實(shí)驗(yàn)表明，DS 可以改善由順鉑引起前列腺和精囊的氧化應(yīng)激功能障礙，改善實(shí)驗(yàn)大鼠的T、LH 及FSH 水平，增加其平均精子數(shù)量、精子總活力及精子前向運(yùn)動率等［11］。

本研究通過收集并且篩選VC 患者數(shù)據(jù)，將患者分為研究組和對照組。通過采用PSM 減少選擇偏倚和組間差異，傾向評分匹配是一種對不平衡的基線因素進(jìn)行調(diào)整的方法，以模擬前瞻性隨機(jī)研究的結(jié)果［25］。目前，該方法在回顧性研究分析中被廣泛應(yīng)用。同時(shí)在兩組間總體采用重復(fù)測量檢驗(yàn)進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者術(shù)后3 個月及術(shù)后6 個月精子總活力、前向運(yùn)動率、精子畸形率、精子DNA 碎片指數(shù)較術(shù)前有明顯改善，研究組較對照組改善更為明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜ 0.05）。證明DS 有助于精索靜脈曲張患者在精索靜脈曲張高位結(jié)扎術(shù)后精液質(zhì)量的恢復(fù)。同時(shí)本研究中也發(fā)現(xiàn)，研究組和對照組術(shù)后血清T 濃度顯著升高，研究組較對照組改善更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。同時(shí)研究組患者的LH 及FSH 較術(shù)前及對照組均降低，這說明DS 可以有效改善血清T、LH 及FSH 濃度［26］。因此，本研究認(rèn)為，由于DS 可以在手術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善患者的精子質(zhì)量。關(guān)于DS 在VC 術(shù)后患者體內(nèi)作用的具體機(jī)制，是通過改善睪丸的氧化應(yīng)激還是另外的機(jī)制調(diào)節(jié)還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探究。

綜上所述，DS 有助于改善VC 患者精索靜脈曲張高位結(jié)扎術(shù)后的精液質(zhì)量，同時(shí)也可有助于改善VC 患者的性激素濃度。由于本研究受樣本量局限，其結(jié)論有待多中心和大樣本量的隨機(jī)對照研究驗(yàn)證。