譚毅剛 鄺浩斌 傅紅梅 李春燕 趙小冰 薛麗京

廣州市胸科醫(yī)院（廣州 510095）

隨著因自身免疫疾病應(yīng)用生物制劑腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha （TNF-α））抑制劑治療免疫性疾病患者越來(lái)越普及，并發(fā)結(jié)核病患者近年逐漸多見(jiàn)，據(jù)相關(guān)報(bào)道［1］應(yīng)用TNF-α 抑制劑后患者與一般人群相比，其結(jié)核病發(fā)病率增加18 倍，顯著增加了該人群中結(jié)核病的發(fā)病率。SARTORI 等［2］納入全球52項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)接受TNF-α抑制劑治療風(fēng)濕病患者的結(jié)核病發(fā)病率為9.62/1 000，與北美洲與歐洲相比，南美洲和亞洲的結(jié)核病發(fā)病率更高，分別為11.75/1 000 和13.47/1 000，非洲南非地區(qū)的發(fā)病率也達(dá)到12.4/1 000［3］。此類患者發(fā)病的臨床特征及診治過(guò)程多以個(gè)案報(bào)道為主，少見(jiàn)總結(jié)性分析報(bào)道，為進(jìn)一步探討自身免疫疾病應(yīng)用TNF-α 抑制劑后并發(fā)結(jié)核病患者的臨床特征，本文對(duì)廣州市胸科醫(yī)院2019 年1 月至2023 年3 月收治的33 例自身免疫疾病應(yīng)用TNF-α抑制劑后發(fā)生結(jié)核病患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析及總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2019 年1 月至2023 年3 月廣州市胸科醫(yī)院收治的自身免疫疾病患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后發(fā)生結(jié)核病33 例，其中男25 例，女8 例，年齡12 ～ 58歲，青中年患者32例，中位年齡32歲。33 例患者發(fā)生結(jié)核病前應(yīng)用TNF-α 抑制劑時(shí)間在3個(gè)月到80個(gè)月之間，基礎(chǔ)疾病強(qiáng)直性脊柱炎24例，銀屑病3 例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3 例，眼葡萄膜炎、白塞氏病、克羅恩病各1 例。使用的生物制劑阿達(dá)木單抗26 例、英夫利西單抗2 例、依那西普單抗2 例、培塞利珠單抗3 例；所有患者均沒(méi)有合并糖尿病、腫瘤、器官移植等疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)病均診斷明確并經(jīng)過(guò)生物制劑（TNF-α抑制劑）治療。所有患者均為初治結(jié)核病患者，既往均無(wú)結(jié)核病治療史，無(wú)結(jié)核潛伏感染進(jìn)行預(yù)防性治療史、影像學(xué)檢查無(wú)陳舊性肺結(jié)核病灶。

結(jié)核病診斷：通過(guò)收集患者分泌物（痰液、支氣管灌洗液、膿液）進(jìn)行涂片找到抗酸桿菌，或培養(yǎng)有分枝桿菌生長(zhǎng)、對(duì)培養(yǎng)陽(yáng)性菌株進(jìn)行菌型鑒定確診為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，或分泌物結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)（TB-RNA）、結(jié)核分枝桿菌利福平耐藥基因檢測(cè)（Gene Xpert MTB/RIF）陽(yáng)性；菌陰結(jié)核病人結(jié)合結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（tuberculosis skin test，TST）陽(yáng)性、血干擾素-γ 釋放試驗(yàn)（IFN-γrelease assays， IGRAs）檢測(cè)陽(yáng)性、病灶排除其他疾病、結(jié)合胸部X 線攝影、CT、B 超等影像學(xué)檢查或氣管鏡檢查符合結(jié)核病表現(xiàn)，所有診斷均符合中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS288-2017 結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.3 研究方法采用回顧性分析方法，收集患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及治療情況、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)特征、治療與轉(zhuǎn)歸等。其中，患者的轉(zhuǎn)歸情況根據(jù)重復(fù)住院及門診復(fù)診治療至療程結(jié)束獲得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用全距和四分位數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)33 例患者常見(jiàn)臨床表現(xiàn)有咳嗽、咯痰、發(fā)熱、氣促、胸悶、胸痛等癥狀。見(jiàn)表1。

表1 患者主要臨床癥狀（n = 33）Tab.1 Main clinical symptoms of patients例

33 例患者中結(jié)核菌侵及肺部32 例，支氣管15 例，縱隔、肺門淋巴結(jié)11 例，胸膜7 例，脾6 例，腦膜5 例，頸淋巴結(jié)3 例，肝、腸、腹膜各2 例，腋窩淋巴結(jié)、泌尿系、喉、左鎖骨上窩淋巴結(jié)各1 例。32 例肺結(jié)核患者雙側(cè)肺部均有病灶28 例，其中雙側(cè)全肺（右上中下+左上下肺葉）均有病灶21 例（21/33）；左側(cè)肺部病灶2 例；右側(cè)肺病灶2 例。6 例出現(xiàn)肺空洞病灶。結(jié)核菌肺內(nèi)組織（氣管支氣管、縱隔肺門淋巴結(jié)、胸膜）播散19 例（19/33），肺外結(jié)核18 例（18/33）；肺結(jié)核伴肺內(nèi)組織或肺外結(jié)核26 例（26/33），肺結(jié)核伴肺內(nèi)組織及肺外結(jié)核14 例（14/33），具體病例見(jiàn)表2。

表2 結(jié)核病灶的解剖學(xué)部位（n = 33）Tab.2 Anatomical sites of tuberculosis foci （n = 33）

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果33 例患者檢測(cè)分泌物涂片抗酸桿菌陽(yáng)性16例（16/33），培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)19例（19/33），Gene Xpert MTB/RIF陽(yáng)性21例（21/33），TB-RNA陽(yáng)性24例（24/33）。血常規(guī)白細(xì)胞正常30例（30/33）；血白蛋白正常22例（22/33）。血IGRA檢測(cè)及血CD4+、CD8+、CD3+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 患者結(jié)核潛伏感染與臨床細(xì)胞亞群檢測(cè)情況（n = 33）Tab.3 Detection of latent tuberculosis infection and clinical cell subsets in patients 例

2.3 影像學(xué)及氣管鏡下表現(xiàn)、病理特征33 例患者均進(jìn)行胸部影像學(xué)（X 線、CT）檢查，肺部病變以粟粒結(jié)節(jié)或滲出、斑片狀病灶為主，未見(jiàn)增殖條索影及鈣化灶，雙側(cè)全肺均有病灶21 例，其中8 例為雙肺粟粒性改變；11 例肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大。33 例患者中有26 例完成氣管鏡檢查：大致正常支氣管4 例；支氣管輕度炎癥7 例；15 例患者支氣管鏡檢查見(jiàn)支氣管黏膜充血腫脹伴干酪樣壞死物，診斷為支氣管結(jié)核，占26 例氣管鏡檢查的57.7%（15/26），7 例為支氣管結(jié)核淋巴結(jié)瘺型（縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核壞死物破潰進(jìn)入支氣管腔內(nèi)形成支氣管淋巴結(jié)瘺），需反復(fù)多次行氣管鏡下壞死物清除治療。壞死物病理結(jié)果示病灶組織呈局灶上皮鱗狀化生，固有層內(nèi)見(jiàn)小灶凝固性壞死、增生的類上皮細(xì)胞聚集，伴肉芽組織增生，多量淋巴細(xì)胞、少量中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，病變符合慢性肉芽腫性炎；鏡下顯示類上皮細(xì)胞排列松散，形成不良，見(jiàn)多量組織細(xì)胞，未見(jiàn)典型肉芽腫結(jié)節(jié)形成，未見(jiàn)多核巨細(xì)胞。見(jiàn)圖1。

圖1 縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核影像學(xué)、氣管鏡及病理學(xué)特征Fig.1 Imaging， tracheoscopy and pathological features of mediastinal and hilar lymph node tuberculosis

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸33 例患者經(jīng)確診后均停用生物制劑，肺結(jié)核治療按中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］給予2HRZE/10HRE規(guī)則抗結(jié)核治療（H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇），合并肺外結(jié)核者以肺外結(jié)核最長(zhǎng)療程進(jìn)行治療，定期進(jìn)行細(xì)菌學(xué)及影像學(xué)復(fù)查，以完成治療療程后根據(jù)分泌物檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌及TB-RNA 陰性、病灶縮小穩(wěn)定或完全吸收為治愈標(biāo)準(zhǔn)停藥。15 例合并支氣管結(jié)核者在規(guī)則抗結(jié)核治療同時(shí)，配合給予異煙肼、阿米卡星霧化吸入治療；對(duì)氣管、支氣管內(nèi)壞死組織定期進(jìn)行氣管鏡下壞死物清除術(shù)治療，本研究組氣管鏡治療次數(shù)視支氣管、縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核壞死物清除干凈及病灶愈合時(shí)間而定，患者氣管鏡治療次數(shù)3 ～15 次之間，平均氣管鏡治療次數(shù)為7 次/人。部分患者需多次住院治療及延長(zhǎng)抗結(jié)核治療療程。經(jīng)綜合治療，本組患者治療后多轉(zhuǎn)歸良好，治愈30例，好轉(zhuǎn)鞏固治療中2 例，1 例因合并重癥肺炎伴呼吸衰竭死亡。見(jiàn)表4。

表4 患者治療總體情況（n = 33）Tab.4 Overall treatment of patients

3 討論

風(fēng)濕性疾病作為一類常見(jiàn)的自身免疫病，其免疫功能出現(xiàn)紊亂，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種細(xì)胞因子參與炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化及炎癥活性物質(zhì)釋放等病理生理過(guò)程起重要作用，其中TNF-α 作為一種具有多效性細(xì)胞因子被認(rèn)為是參與免疫疾病炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子、并作為病理發(fā)展的關(guān)鍵因素［6］；風(fēng)濕性疾病在使用傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）及（或）糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療效果欠佳時(shí)，通常會(huì)應(yīng)用生物制劑或小分子靶向藥物等進(jìn)行治療［7］。本研究組患者患有強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、白塞氏病、克羅恩病、眼葡萄膜炎等風(fēng)濕性疾病，應(yīng)用到的生物制劑為TNF-α 抑制劑，其種類有英夫利昔單抗（人鼠嵌合單克隆抗體）、阿達(dá)木單抗（人源性單克隆抗體）、依那西普單抗（重組人腫瘤壞死因子-抗體融合蛋白）、培塞利珠單抗（無(wú)Fc片段人源化抗TNF-α單克隆抗體）等4 種藥物［6，8-9］；上述藥物可阻隔TNF-α及其受體相互作用的信號(hào)通路、阻止炎性因子聚集而改善病情［6］，但其應(yīng)用往往會(huì)導(dǎo)致患者自身免疫功能異常，可能會(huì)增加嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染、腫瘤、結(jié)核病等疾病的發(fā)生率［10］。

結(jié)核分枝桿菌（MTB）入侵人體后，人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生由包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）、自然殺傷T細(xì)胞（NKT 細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞及γδT 細(xì)胞等進(jìn)行的固有免疫應(yīng)答和由T細(xì)胞、B細(xì)胞執(zhí)行的適應(yīng)性免疫應(yīng)答以清除MTB；其中主要由活化巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及T 淋巴細(xì)胞分泌的γ-干擾素（INF-γ）、白介素（IL）-2 等細(xì)胞因子共同發(fā)揮抗結(jié)核作用［11-13］，在TNF-α 的招募下上述細(xì)胞因子參與吞噬結(jié)核分枝桿菌后的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有殺菌作用的特殊組織細(xì)胞及抑菌功能的過(guò)程，TNF-α 在巨噬細(xì)胞活化與肉芽腫形成并維持肉芽腫的完整性結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用［14-15］，肉芽腫的形成對(duì)阻礙結(jié)核分枝桿菌的播散有重要作用，當(dāng)TNF-α 缺乏時(shí)形成不良的肉芽腫伴壞死，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌廣泛播散［16］。

本研究組患者以中青年人群為主，應(yīng)用TNF-α抑制劑后發(fā)生結(jié)核病時(shí)癥狀以咳嗽、咯痰、發(fā)熱為多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。實(shí)驗(yàn)室檢查血CD4+T淋巴細(xì)胞結(jié)果正常率69.70%（23/33），血γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRAs）陽(yáng)性率81.82%（27/33），與使用免疫抑制劑后并發(fā)肺結(jié)核患者血T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)檢測(cè)陽(yáng)性率85.28%［17］相近，顯示本組患者在應(yīng)用生物制劑后并發(fā)結(jié)核病時(shí)出現(xiàn)免疫功能下降。本組患者感染結(jié)核分枝桿菌后主要在肺部發(fā)病，肺結(jié)核為最多見(jiàn)發(fā)病器官（32/33），易播散至雙側(cè)全肺、肺內(nèi)組織及肺外器官，以支氣管、縱隔及肺門淋巴結(jié)、脾、腦等多見(jiàn)；本組患者結(jié)核分枝桿菌肺內(nèi)組織（氣管支氣管、縱隔肺門淋巴結(jié)、胸膜）播散19 例（19/33），合并肺外結(jié)核達(dá)54.5%（18/33），與KEANE 等［18］報(bào)道的病例中有57%患者合并有肺外結(jié)核，近四分之一的患者播散至縱隔、肺門淋巴結(jié)發(fā)病情況相近，GEN 等［19］報(bào)道了一例以縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核為主的病例發(fā)病特點(diǎn)，也有多例個(gè)案報(bào)道應(yīng)用了TNF-α 抑制劑后易發(fā)生血行播散型肺結(jié)核及播散到胸膜、腹膜、脾、腦等多器官部位［20-24］，提示了應(yīng)用TNF-α 抑制劑后免疫功能受損、結(jié)核分枝桿菌易多器官播散特點(diǎn)。

本組患者胸部CT 檢查肺部病變多以粟粒結(jié)節(jié)狀血行播散或滲出、斑片狀病灶為主，部分伴有空洞病灶，肺部病灶易肺內(nèi)播散至雙側(cè)全肺；7 例縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核壞死液化破潰進(jìn)入氣管、支氣管管腔形成壞死物，病理組織顯示病灶呈類上皮細(xì)胞排列松散、形成不良，未見(jiàn)典型肉芽腫結(jié)節(jié)形成及巨核細(xì)胞，病理特征與應(yīng)用英夫利西單抗后繼發(fā)粟粒性肺結(jié)核死亡病例尸檢病理解剖顯示肺組織中有粟粒性損害部位多為無(wú)結(jié)構(gòu)性肉芽組織相近［25］，顯示了在本研究組患者T 淋巴細(xì)胞多為正常狀態(tài)情況下，TNF-α 抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致肉芽組織結(jié)構(gòu)受到破壞，結(jié)核分枝桿菌容易繁殖播散到全身多個(gè)器官部位，然是否為單一因素尚待進(jìn)一步研究［26］。

本研究組患者確診肺結(jié)核后均停止使用TNF-α抑制劑并予規(guī)則抗結(jié)核治療，據(jù)報(bào)道［27］縱隔淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)病率占肺結(jié)核患者的8%-10%，本研究組縱隔及肺門淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)病占33.3%（11/33），較無(wú)應(yīng)用生物制劑結(jié)核病患者為高；7 例縱隔、肺門淋巴結(jié)壞死物破潰侵蝕氣管壁進(jìn)入氣管、支氣管腔內(nèi)，在全身抗結(jié)核治療同時(shí)，需反復(fù)多次氣管鏡下進(jìn)行鉗夾抽吸及冷凍治療清除壞死物，直至將破潰進(jìn)入支氣管管腔的淋巴結(jié)壞死物清除干凈、瘺口愈合形成疤痕才考慮治愈，氣管鏡介入治療次數(shù)與縱隔、肺門淋巴結(jié)結(jié)核壞死物容積及是否多發(fā)病灶有關(guān)，本組患者平均經(jīng)氣管鏡治療次數(shù)為7 次，與張景熙等［27］報(bào)道經(jīng)支氣管治療次數(shù)相近，治療后均可獲得滿意效果。

本組患者發(fā)病時(shí)因TNF-α 受抑制、免疫功能受損，結(jié)核分枝桿菌易播散到全身多個(gè)器官，部分患者需反復(fù)多次住院治療，抗結(jié)核治療療程需延長(zhǎng)，最長(zhǎng)治療時(shí)間達(dá)32 個(gè)月，治療難度較普通結(jié)核病患者大，需按相關(guān)指南［28］建議患者在擬進(jìn)行生物制劑治療前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）、血γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRAs）檢測(cè)及胸部影像學(xué)檢查，篩查是否有結(jié)核潛伏感染或活動(dòng)性結(jié)核病，如存在結(jié)核潛伏感染須進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療；對(duì)于有活動(dòng)性結(jié)核病患者，應(yīng)規(guī)范完成抗結(jié)核治療療程后再評(píng)估是否合適應(yīng)用生物制劑。本組患者缺乏應(yīng)用生物制劑前結(jié)核篩查相關(guān)資料，故未能判斷患者在應(yīng)用生物制劑前已存在結(jié)核潛伏感染或應(yīng)用生物制劑后才感染結(jié)核發(fā)病情況，需完善相關(guān)篩查工作。

目前我國(guó)仍有眾多活動(dòng)性肺結(jié)核患者，存在風(fēng)濕疾病患者在應(yīng)用生物制劑等治療期間受感染結(jié)核分枝桿菌發(fā)病可能，如出現(xiàn)呼吸道等癥狀，需警惕并發(fā)結(jié)核病可能，避免漏診或延誤診斷；對(duì)于確診的結(jié)核病患者，除肺部病灶外，還需注意有無(wú)合并肺外器官或部位發(fā)病，應(yīng)盡量完善全身檢查，包括胸部增強(qiáng)CT、氣管鏡等，完善診斷有助于制定合適抗結(jié)核診療方案。