楊珊 李紅英 周靜璇 陳耀德 李亞琴 古梓棋 牛紅心，

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院1全科醫(yī)學(xué)科，3特需醫(yī)療服務(wù)中心 （廣州 510220）；2廣州市海珠區(qū)龍鳳街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（廣州510250）

在全球范圍內(nèi)，終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease， ESRD）的健康負(fù)擔(dān)越來越沉重［1］。在2018-2019 年期間，根據(jù)我國(guó)對(duì)慢性疾病調(diào)查的研究表明，約有8 200 萬慢性腎衰竭患者，但僅有10%左右的患者對(duì)自身的疾病有較為明確的認(rèn)知。目前中國(guó)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的患病率為8.2%［2］。近年來，由于低成本和便利性，腹膜透析（peritoneal dialysis， PD）已經(jīng)逐漸成為腎臟替代治療的優(yōu)先選擇［3］。盡管目前治療策略在不斷優(yōu)化，但PD 患者心血管疾?。╟ardiovascular disease， CVD）的發(fā)生率仍然居高不下，占比高達(dá)40% ～ 50%，占據(jù)了致死因素的前列［4］。因此，探討PD 患者死亡的預(yù)測(cè)因子是當(dāng)前腎臟病學(xué)的一個(gè)重要課題。

研究顯示，胰島素抵抗（insulin resistance， IR）是CVD 的重要致病因素之一，與高血糖、高血壓、血脂異常等都有著很大的關(guān)系，可以引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)、凝血異常和動(dòng)脈粥樣硬化［5-7］。對(duì)于患有CKD 的人來說，在疾病的早期階段就可能會(huì)出現(xiàn)血糖波動(dòng)和影響胰島素穩(wěn)態(tài)的異常情況，并通過各種方式引發(fā)IR［8-9］。IR 與血脂異常會(huì)隨著慢性腎臟病的進(jìn)展而逐漸加重，尤其是在PD 患者中，腹膜透析液中的葡萄糖會(huì)進(jìn)一步加重上述的代謝異常［10］。IR 與糖代謝改變?cè)贑KD 患者中很常見，并可能會(huì)改變PD 患者的生存期［11］。甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)（triglyceride glucose index， TyG）的計(jì)算方法是將血液中甘油三酯（triglycerides， TG）與空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）乘積得到，通常用ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］計(jì)算出的值來表示。有研究表明，TyG 指數(shù)是IR 的一個(gè)可靠、簡(jiǎn)單的替代指標(biāo)［12］。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，TyG指數(shù)對(duì)IR 的敏感度為81.1%，特異度為84.8%［12］。多個(gè)研究報(bào)道［13-15］，TyG 指數(shù)能夠簡(jiǎn)單、便捷、有效地識(shí)別IR。同時(shí)，TyG 指數(shù)是CVD 風(fēng)險(xiǎn)的重要早期生物標(biāo)志物，在健康人群中，較高的TyG 指數(shù)和高CVD 病死率相關(guān)［16］。但對(duì)于PD 患者的TyG 指數(shù)與全因死亡和CVD 病死率之間關(guān)系的研究，目前鮮有相關(guān)報(bào)道。本研究探索了TyG 指數(shù)與PD患者全因死亡和CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，旨在提供一種方便、快速、經(jīng)濟(jì)的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)，用于評(píng)估PD 患者的全因死亡和CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究。在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院接受PD 治療的患者中進(jìn)行招募，時(shí)間為2007年1月1日至2018 年12月31 日，入組的具體流程詳見圖1。本研究已獲得所有入組參與者及家屬的知情同意（2023-KY-269-01）。入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年滿18 周歲；（2）PD 治療時(shí)間為3 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）FPG 或TG基線缺失的患者；（2）曾在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行過PD 治療的患者；（3）腎臟移植失敗或由血液透析（hemodialysis， HD）轉(zhuǎn)成PD 的患者。本研究符合納排標(biāo)準(zhǔn)的所有患者均使用同一廠家（中國(guó)廣州百特公司）提供的低鈣PD 液、Y-套和雙袋系統(tǒng)。這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究符合STROBE 標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 本研究入組流程圖Fig.1 Study flow

1.2 隨訪所有患者均隨訪至2018 年12 月31 日或轉(zhuǎn)為HD、轉(zhuǎn)至其他醫(yī)療中心、腎移植、死亡。在連續(xù)PD 開始后的前1 ～ 3 個(gè)月，對(duì)患者的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室資料：年齡、性別、ESRD 的主要病因、BMI 和在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的血白細(xì)胞、血紅蛋白（hemoglobin， Hb）、生化指標(biāo)［血清白蛋白（serum albumin， Alb）、血清肌酐、白蛋白校正鈣、血清磷、FPG、TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清鐵蛋白、尿酸（uric acid， UA）等］。此后每3 個(gè)月進(jìn)行一次生化抽血檢查。根據(jù)國(guó)際PD 協(xié)會(huì)指南，對(duì)血脂異常的PD 患者進(jìn)行評(píng)估和處理，要求患者至少每隔3 個(gè)月就要回到我中心進(jìn)行一次綜合評(píng)估，此外，每月需要與PD 護(hù)士進(jìn)行電話聯(lián)系，評(píng)估患者的一般情況和目前服用藥物的情況；季度隨訪和每月的電話隨訪均用于臨床治療目的，而不是專門用于本研究。

1.3 相關(guān)定義CVD 定義為心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、血管成形術(shù)或腦卒中［17］。糖尿病（diabetes mellitus， DM）患者定義為確診2型糖尿病或/和正在接受胰島素治療或服用降糖藥的患者。根據(jù)24 h收集的尿液和患者的體表面積，通過尿素和肌酐清除率來計(jì)算得出殘余腎功能（renal residual function， RRF）。腎臟Kt/V 和腹膜Kt/V 是通過24 h 尿液和24 h 透析液計(jì)算出來的尿素清除率，總Kt/V 是腎臟Kt/V 和腹膜Kt/V 之和。

1.4 研究終點(diǎn)本研究終點(diǎn)為PD 患者CVD 死亡和全因死亡。CVD 死亡包括心臟驟停、心律失常、急性心肌梗死、心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、充血性心力衰竭、缺氧腦病、缺血性腦損傷、腦血管意外和周圍血管疾病。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法TyG 指標(biāo)的計(jì)算方法為ln［TG（mg/dL）× FPG（mg/dL）/2］。根據(jù)TyG 指數(shù)的中位數(shù)將患者分為兩組：一組為低TyG組，其中TyG指數(shù)＜ 8.44；另一組為高TyG 組，其中TyG 指數(shù) ≥ 8.44。將時(shí)間平均的TyG 指數(shù)（Time-averaged TyG Index，TA-TyG 指數(shù)）也分兩組：TA-TyG ＜ 8.49 為低TATyG 組；TA-TyG ≥ 8.49 為高TA-TyG 組。

計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M（P25，P75）表示，兩組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier 計(jì)算生存率，用log-rank 檢驗(yàn)生存率的分布差異。采用Cox 回歸模型對(duì)TyG 指數(shù)與死亡率進(jìn)行相關(guān)分析。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPSS 22.0 版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 高TyG 組與低TyG 組基本資料比較表1 列出了本研究PD 患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室特征，并根據(jù)TyG 指數(shù)的中位數(shù)進(jìn)行了分類。具有可用基線TyG 指數(shù)的519 例患者被納入研究，平均年齡為（50.7 ± 14.2）歲；59.0%患者為男性；28.1%患者合并有DM。最常見的原發(fā)性腎臟疾病是慢性腎小球腎炎（56.3%），其次是糖尿病腎?。?6.2%）和高血壓腎?。?4.5%）。患者的基線中位血清TyG 指數(shù)為8.44（6.48，11.94），基線TyG 指數(shù)越高（≥ 8.44）的患者，CVD、高血壓發(fā)生率越高，TG、FPG、TC、Alb、血清鐵蛋白、UA 水平越高（P＜ 0.05）。

表1 高TyG 組與低TyG 組的 PD 患者臨床特征比較Tab.1 Baseline characteristics of PD patients with baseline TyG index±s

表1 高TyG 組與低TyG 組的 PD 患者臨床特征比較Tab.1 Baseline characteristics of PD patients with baseline TyG index±s

項(xiàng)目年齡（歲）男性［例（%）］BMI（kg/m2）收縮壓 （mmHg）舒張壓 （mmHg）并發(fā)癥［例（%）］CVD糖尿病高血壓白細(xì)胞（×109·L-1）Hb（g/dL）Alb（g/dL）TC（mg/dL）TG（mg/dL）FPG（mg/dL）HDL-C （mg/dL）LDL-C （mg/dL）血清UA（mg/dL）血漿鐵蛋白（ng/mL）血清白蛋白校正鈣（mg/dL）血清磷（mg/dL）血清肌酐（mg/dL）總Kt/V每周總肌酐清除率［L/（周·1.73 m2）］殘余腎功能［mL/（min·1.73 m2）］低TyG組（n = 259）50.3 ± 13.6 158（61.0）21.73 ± 2.15 137.98 ± 16.23 83.16 ± 11.45高TyG組（n = 260）51.1 ± 14.8 148（56.9）21.60 ± 2.24 138.42 ± 17.17 82.93 ± 12.62 P值0.492 0.658 0.727 0.656 0.724 59（22.8）68（26.3）108（41.7）7.11 ± 2.55 9.70 ± 2.04 3.17 ± 0.39 164.47 ± 43.51 128.88 ± 81.53 90.49 ± 16.83 46.85 ± 17.18 105.16 ± 35.48 6.97 ± 1.66 323.40 ± 105.59 8.42 ± 0.80 6.01 ± 1.52 8.84 ± 4.15 2.18 ± 0.57 61.54 ± 20.15 4.43 ± 4.51 103（39.6）78（30.0）139（53.5）7.27 ± 2.49 9.81 ± 2.14 3.26 ± 0.40 180.09 ± 44.97 158.10 ± 84.77 96.84 ± 16.78 45.26 ± 15.45 108.50 ± 40.70 7.42 ± 2.01 390.54 ± 118.27 8.50 ± 0.96 6.10 ± 1.49 9.60 ± 2.77 1.98 ± 0.42 58.14 ± 20.44 4.29 ± 4.50 0.001 0.344 0.007 0.477 0.462 0.013＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001 0.520 0.320 0.005 0.042 0.411 0.362 0.132 0.231 0.158 0.773

各組間性別、年齡、BMI、血壓、血清肌酐、Hb、血清磷、血清白蛋白校正鈣、RRF、總KT/V、每周總CrCl 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。Spearman 秩相關(guān)分析顯示，TyG 指數(shù)水平與Alb（P＜ 0.01）、TG（P＜ 0.01）、UA（P＜ 0.05）呈正相關(guān)。

2.2 TyG 指數(shù)和病死率中位隨訪時(shí)間為35.4（8，101）個(gè)月。有104 例患者死亡，20 例行腎移植，49 例轉(zhuǎn)為HD，17 例轉(zhuǎn)入其他中心，12 例失訪。

在104 例死亡病例中，55 例因CVD 死亡，27 例因感染性疾病死亡，4 例因惡性腫瘤死亡，4 例因惡病質(zhì)死亡，6 例死于其他原因，8 例死因不明。

55 例因CVD 死亡的患者中，24 例死于腦血管意外，11 例死于急性心肌梗死，9 例死于充血性心衰，9 例死于心臟驟停，2 例死于周圍血管疾病。

見圖2，基于不同的基線水平的TyG 指數(shù)對(duì)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)及CVD 相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行了Kaplan-Meier 生存分析。結(jié)果顯示，低TyG 組第1 年、第3 年和第5 年的累計(jì)存活率分別為99.2%、89.6% 和80.7%；而高TyG 組則分別為97.7%、82.7%和59.2%。低TyG 組CVD 累計(jì)生存率分別為98.8%、93.4%和89.4%，高TyG 組分別為98.8%、89.2%和79.1%。在對(duì)原始病例數(shù)據(jù)分析時(shí)，TyG指數(shù)組間及其與全因病死率和CVD 病死率的相關(guān)性存在顯著差異（log rank test 分別為P＜ 0.001和P= 0.003）。同樣，在原始病例數(shù)據(jù)分析中，TA-TyG指數(shù)較高的患者全因病死率和CVD病死率也較高（log rank test 分別為P= 0.001 和P=0.006），見圖3。

圖2 PD 患者不同基線 TyG 指數(shù)水平的 Kaplan-Meier 曲線Fig.2 The Kaplan-Meier curves for PD patients with varying initial TyG indices are presented

圖3 PD 患者不同時(shí)間平均的TyG 指數(shù)的Kaplan-Meier 曲線Fig.3 The Kaplan-Meier curves display the outcomes of PD patients categorized by their time-averaged TyG index levels

2.3 TyG 指數(shù)與病死率的關(guān)系不同模型中TyG指數(shù)和病死率的關(guān)系見表2。在COX 回歸分析中，經(jīng)過了包括年齡、性別、BMI、CVD、高血壓、DM、Hb、Alb、TG、RRF、血清鐵蛋白的校正后，我們發(fā)現(xiàn)相比較于低TyG 組，高TyG 組有著更高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)以及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR= 2.22，95%CI： 1.43 ～ 3.44，P＜ 0.001；HR= 2.50，95%CI：1.34 ～ 4.65，P= 0.004）；同時(shí)我們也觀察到，與低TA-TyG 組相比較，高TA-TyG 組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)也均明顯地有所增加（分別為HR= 1.90，95%CI： 1.25 ～ 2.90，P= 0.003 和HR=2.05，95%CI： 1.14 ～ 3.70，P= 0.017），見表2。

表2 TyG 與死亡率之間的關(guān)系Tab.2 Relationship between the TyG index and mortality

3 討論

本研究涵蓋了來自中國(guó)南部地區(qū)的519 例定期進(jìn)行PD 的患者，結(jié)果顯示基線的TyG 指數(shù)越大，PD 患者的全因死亡及CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)就越高。同時(shí)，我們也考慮到了TyG 指數(shù)可能會(huì)因?yàn)橛^察時(shí)間的延長(zhǎng)而有所變化，因此我們對(duì)時(shí)間平均的TyG 指數(shù)（TA-TyG 指數(shù)）也進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在觀察期間內(nèi)，TA-TyG 指數(shù)越高，PD 患者發(fā)生全因死亡或CVD 導(dǎo)致死亡的幾率也會(huì)相應(yīng)增加。

根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)，在PD 患者中，心血管事件的死亡率較高，約占所有死亡事件的40% ～50%［4］，這與本研究中，PD 患者因心血管事件導(dǎo)致的死亡在總死亡人數(shù)中的比例（52.9%）大致相符。有研究指出，在接受連續(xù)腹膜透析治療的患者中，其血脂異常的發(fā)生率較高，而且胰島素血癥的發(fā)生率也較高［18-19］。本研究也發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象，即基線較高的TyG 指數(shù)水平與PD 患者的總膽固醇、血清TG 水平升高有關(guān)。SANCHEZ-INIGO 等［16］研究顯示，患者發(fā)生CVD 的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨著TyG 指數(shù)的升高而增加。兩者的正相關(guān)性在混雜因素調(diào)整之后依然存在。TyG 指標(biāo)在評(píng)估健康成年人群心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面具有顯著的前瞻性作用，為臨床實(shí)踐提供了重要參考，可以更好地反映健康人群中CVD 的風(fēng)險(xiǎn)情況［16，20］。

PD 患者常有血脂異常，PD 也會(huì)導(dǎo)致PD 患者血脂異常［21］。本研究表明，高TyG 指數(shù)的PD 患者與全因死亡率及CVD 死亡率明顯相關(guān)。這一結(jié)論與YAN 等人［22］在3 054 例PD 患者中得出的研究結(jié)論相一致，他們發(fā)現(xiàn)較高的TyG 指數(shù)顯著地與PD 患者的全因死亡率和CVD 死亡率有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者的全因死亡率和CVD 死亡率與TyG 指數(shù)相關(guān)，可能的機(jī)制與胰島素抵抗有關(guān)。既往研究證實(shí)，在導(dǎo)致CVD 的重要因素中，胰島素抵抗是其中之一［5-7］。目前研究顯示，胰島素抵抗可能會(huì)引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，凝血功能異常和動(dòng)脈粥樣硬化［7，23］，而這些都被認(rèn)為是導(dǎo)致CVD 的危險(xiǎn)因素。

Kaplan-Meier 生存分析得出基線或時(shí)間平均TyG 指數(shù)低的PD 患者生存率較高。眾所周知，長(zhǎng)期接受腹膜透析治療的患者往往會(huì)面臨著營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥問題，這兩個(gè)問題都是潛在的CVD 發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)因素［24］，而且這些因素也會(huì)影響我們使用TyG 指標(biāo)預(yù)測(cè)PD 患者預(yù)后的能力。一項(xiàng)研究顯示，PD 患者的血脂異常是冠心病、腦卒中和動(dòng)脈粥樣硬化等CVD 的主要危險(xiǎn)因素［25］。這些因素使PD 患者的TyG 指數(shù)偏高，讓他們面臨更高死亡風(fēng)險(xiǎn)。在未校正模型中，高TyG 指數(shù)患者比低TyG 指數(shù)患者的CVD 死亡和全因死亡率更高。在對(duì)混雜因素進(jìn)行了校正后，我們依然發(fā)現(xiàn)基線時(shí)TyG 指數(shù)較高的患者之后發(fā)生CVD 死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更高。因此，本研究具有一定的臨床意義，通過推動(dòng)優(yōu)化治療方案（如藥物和體力活動(dòng)）的使用，可以促進(jìn)改善PD 患者的IR 和降低他們患CVD 的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：關(guān)于PD 患者的TyG 指數(shù)與全因病死率以及CVD 病死率之間的因果關(guān)系，目前還沒有確切的定論。其次，本研究的樣本規(guī)模相對(duì)較小，且參與者均來自中國(guó)的南部地區(qū)，因此該研究結(jié)論的普適性受到了一定的限制。最后，本研究未對(duì)酒精、果汁以及其他糖類的攝入量進(jìn)行評(píng)估，而這些因素均可能會(huì)對(duì)血液中的TG 水平產(chǎn)生一定的影響。

CKD 患者主要死因是CVD 死亡。本研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者的CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)升高與較高的TyG 指數(shù)有關(guān)。眾多研究已經(jīng)表明，TyG 指數(shù)是一種可以代替IR 的指標(biāo)，它與CVD 的不良結(jié)局有著非常緊密的關(guān)系［26］。TyG 指數(shù)與其他常規(guī)的IR 標(biāo)志物相比， 具有較低的費(fèi)用和簡(jiǎn)單的操作過程，這使得其在早期識(shí)別并介入PD 患者的預(yù)防心血管事件方面具有著巨大的實(shí)用價(jià)值。通過進(jìn)一步探索TyG 指數(shù)與PD 患者病死率之間的關(guān)聯(lián)，我們可以找到更多具有經(jīng)濟(jì)效益的方法去預(yù)防PD 患者發(fā)生心血管相關(guān)的死亡事件。然而，仍需行前瞻性研究探索高TyG 指數(shù)與PD 患者全因及CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)機(jī)制。