張昌志 陶禹至 余倩 鄔勛平 劉維佳 韓婧

貴州省人民醫(yī)院1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、貴州省呼吸疾病臨床研究中心、國家衛(wèi)生健康委員會肺臟免疫性疾病診治重點實驗室，3中心實驗室 （貴陽 550002）；2吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 （長春 130012）

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism， APE）死亡率較高［1］，可靠的APE 預(yù)后評分對臨床起到重要指導(dǎo)作用，且與患者預(yù)后密切相關(guān)［2］。目前，常用的APE 預(yù)后評分包括2019 年歐洲心臟病學(xué)會（european society of cardiology， ESC）指南［3］提出的預(yù)后評分（2019 年ESC 指南預(yù)后評分），其基于肺栓塞嚴重程度指數(shù)（Pulmonary Embolism Severity Index， PESI）、簡化版PESI（simplified PESI，sPESI）［4］建立。2019 年ESC 指南預(yù)后評分相較于2014 年ESC 指南預(yù)后評分將更多患者劃入高危，使這部分患者得到更合適的治療方案，但患者短期預(yù)后并未得到顯著改善［5］；2018 年《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》［6］提出危險分層評估量表，一項小樣本研究［7］示2018 年中國指南預(yù)后評分預(yù)測APE 患者30 d 死亡AUC 僅0.491，劣于PESI/sPESI（AUC 均為0.650）。因此，2018 年中國指南預(yù)后評分效能有待進一步驗證。本研究回顧性收集APE患者病例資料，對比上述兩種預(yù)后評分30 d 全因死亡的預(yù)測效能并進行亞組分析，以期為APE預(yù)后危險分層及制定更優(yōu)的治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日于貴州省人民醫(yī)院住院的923 例患者數(shù)據(jù)，該研究符合貴州省人民醫(yī)院倫理學(xué)標準（倫理號：2022-75）。

1.1.1 納入標準（1）CT 肺血管造影（computed tomographypulmonary angiogram，CTPA）、肺通氣/灌注掃描、磁共振肺動脈造影（magnetic resonance pulmonary angiography， MRPA）或肺動脈造影確診的APE；（2）根據(jù)sPESI、2019 年ESC 指南預(yù)后評分及2018 年中國指南預(yù)后評分收集所需信息；（3）所有患者短期結(jié)果數(shù)據(jù)完整；（4）年滿18 周歲；（5）住院時間不短于48 h；（6）病程不超過3 個月。

1.1.2 排除標準（1）入院時即有重度肺動脈高壓；（2）精神障礙不能配合檢查；（3）合并有嚴重肝、腎功能衰竭；（4）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；（5）診斷APE 后發(fā)生急性腦血管事故（14 d 內(nèi)）。

1.2 終點事件及分組所有患者隨訪至確診APE后第30 天，根據(jù)有無發(fā)生30 d 全因死亡分為死亡組及存活組，并根據(jù)性別、血氧飽和度及感染情況進行亞組分析。

1.3 資料收集、指標劃分界值及定義

1.3.1 資料收集患者資料：性別、年齡、活動性惡性腫瘤［有局部或遠端轉(zhuǎn)移和（或）6 個月內(nèi)接受過惡性腫瘤治療］、慢性肺部疾病、高血壓、糖尿病、心力衰竭、血壓、心率、動脈血氧飽和度（saturation of arterial blood oxygen， SO2）、右心功能障礙（right ventricular dysfunction， RVD）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）、N 末端B 型利尿鈉肽原（NT-proBNP）等病史及檢查結(jié)果。

1.3.2 指標劃分界值及定義cTnI ＞ 0.04 μg/L［8］、NT-proBNP ＞ 600 ng/L［3］視為該指標增高。RVD 診斷標準［6］：影像學(xué)證據(jù)包括超聲心動圖或CT 提示RVD，超聲檢查符合下述表現(xiàn)：（1）右心室擴張（右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑 ＞ 0.9 或1）；（2）右心室游離壁運動幅度減低；（3）三尖瓣反流增快；（4）三尖瓣環(huán)收縮期位移減低（＜ 17 mm）；CTPA 檢查符合以下條件也可診斷RVD：四腔心層面右心室舒張末期內(nèi)徑/左心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricle/left ventricle，RV/LV）比值＞ 0.9 或1（本研究定義RV/LV ＞ 0.9 為異常值）。感染人群：本試驗為回顧性研究，涉及院內(nèi)各個科室，通過收集待分析人群出院診斷是否包含感染性疾病及在本次住院過程中是否使用抗真菌、抗細菌、抗病毒等藥物進行判斷（預(yù)防性抗感染用藥不計入內(nèi)）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征和臨床特征以描述性統(tǒng)計學(xué)方法表示。采用SPSS（V20.0）軟件對數(shù)據(jù)進行處理與整理。正態(tài)分布定量資料組以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)（median，M）和四分位數(shù)間距（inter quartile range，IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，定性資料采用例（%）表示，兩組間資料比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗條件的采用Mann-WhitneyU檢驗；通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve， ROC）并計算曲線下面積（area under the curve， AUC）評估兩個指南預(yù)后評分效能，使用MedCalc（V12.1.4.0）軟件計算各AUC 差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義（統(tǒng)計顯著性由Delong′s test［9］確定）。凈重分類指數(shù)（net reclassification index， NRI）用以評估兩個不同評分對結(jié)局事件的危險分層能力差異［10］。使用R 軟件（V3.6.3）survival 包、survIDINRI 包、PredictABEL 包計算NRI 及綜合判別改善指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）。各項檢驗以P＜ 0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般特征資料比較本研究共計納入923 例患者，根據(jù)納入排除標準排除297 例，最終納入APE 成年住院患者626 例，其中發(fā)生全因死亡患者共29 例（4.6%）。患者一般特征如表1 所示，本研究中納入患者包含322 例男性（51.44%），兩組間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；總體平均中位年齡65（52，74）歲；與存活組比較，死亡組的合并感染比例高、血壓低、心率快、血氧飽和度低、cTnI、RV/LV 比值高（均P＜ 0.05）；比較兩組間sPESI 顯示死亡組評分≥1 分的患者比例更高（P＜ 0.05）。

表1 APE 患者一般特征Tab.1 The general characteristics of the patients with APE

2.2 2018 年中國指南與2019 年ESC 指南預(yù)后評分危險分層分布2018 年中國指南預(yù)后評分：低危組259 例，中危344 例（中低危312 例、中高危32 例），高危組23 例；中、高危組占總數(shù)比例為58.63%。2019 年ESC 指南：低危200 例，中危416例（中低危404 例、中高危12 例），高危組10 例，中、高危組占總數(shù)比例68.05%。兩組組間進行比較，兩個預(yù)后評分模型危險分層差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩個APE 預(yù)后評分模型危險分層分布Tab.2 Classification of pulmonary embolism severity of the two prognostic assessment tools in different groups 例（%）

2.3 2018 年中國指南預(yù)后評分與2019 年ESC 指南預(yù)后評分效能比較收集上述預(yù)后評分所需信息，以30 d 全因死亡為終點事件，使用兩個評分對APE 患者進行評估，繪制ROC 曲線并計算AUC值。分析顯示，兩個預(yù)后評分均可預(yù)測APE 患者30 d 全因死亡，效能從高到低為2018 年中國指南預(yù)后評分［AUC = 0.782，P＜ 0.05］、2019 年ESC 指南預(yù)后評分［AUC = 0.749，P＜ 0.05］（圖1、表3）。進一步比較兩個評分AUC 之間差異，結(jié)果表明，2019 年ESC 指南預(yù)后評分與2018 年中國指南預(yù)后評分AUC差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.406，表3）。

圖1 各預(yù)后評估工具ROC 曲線Fig.1 The ROC for each prognostic assessment tool

表3 兩個預(yù)后評估工具對APE 患者30 d 死亡預(yù)測效能Tab.3 Pretive efficacy of two prognostic assessment tool for 30-day death in patients with APE

2.4 2018 年中國指南預(yù)后評分與2019 年ESC 指南預(yù)后評分分層效能比較為更系統(tǒng)評估改良評分，使用R 語言計算了NRI［11］和IDI。結(jié)果顯示（表4），2019 年ESC 指南預(yù)后評分較2018 年中國指南預(yù)后評分總體NRI 凈提升44.4%（P＜ 0.05），將患者正確重分類至死亡組能力提升58.6%（P＜0.05），將患者正確重分類至生存組能力降低14.2%（P＞ 0.05），IDI 提高3.38%（P＜ 0.05）。

表4 APE 患者30 d 死亡凈重分類改善（NRI）Tab.4 The NRI of 30-day death in patients with APE

2.5 2018 年中國指南預(yù)后評分與2019 年ESC 指南預(yù)后評分效能亞組分析對整個研究人群進行亞組分析（圖2，表5）。結(jié)果顯示2018 年中國指南預(yù)后評分與2019 年ESC 指南預(yù)后評分對不同性別及不同氧飽和度的APE 患者具有預(yù)測能力（均P＜ 0.05）；兩個指南對合并感染人群預(yù)測能力穩(wěn)定，AUC 值分別為0.749、0.772（P＜ 0.05）、對不合并感染患者預(yù)測能力欠佳，AUC 值分別為0.652、0.833（P＞ 0.05）。

圖2 在不同亞組中比較兩個預(yù)后評分效能Fig.2 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy in different subgroups

表5 兩個預(yù)后評估工具在不同亞組中對APE 患者30 d死亡預(yù)測效能Tab.5 Comparison of the two prognostic assessment tools predicted efficacy for 30-day death in the patients with APE in different subgroups

3 討論

近年來盡管在APE 的診斷、治療和預(yù)防方面不斷取得進展，但其發(fā)病率及病死率仍較高［12-13］。及早對APE 患者進行危險分層、采取適當?shù)母深A(yù)措施及臨床醫(yī)師良好的指南依從性可顯著改善患者的臨床預(yù)后［14-15］。因此，選用可靠的預(yù)后評分模型極為重要。經(jīng)AGREE Ⅱ整體質(zhì)量評價，提出2018 年中國肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南［6］與2019 年ESC 指南整體質(zhì)量較好；但2018 年中國指南不少推薦意見基于國外研究證據(jù)［16］，關(guān)于其適用于中國人群的系統(tǒng)分析及在臨床中實際30 d 死亡預(yù)測效能的相關(guān)報道較少。

本研究通過分析顯示，對APE 患者30 d 死亡預(yù)測效能方面，2018 年中國指南AUC（0.782）較2019 年ESC 指南AUC 稍高（0.749），兩者均與國外相關(guān)研究一致［6］（AUC 位于0.7 ～ 0.8 之間），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），提示2018 年中國指南預(yù)后評分具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評分相當?shù)念A(yù)后效能。兩者預(yù)測效能AUC 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因可能為AUC 本身敏感性較低，AUC 是模型的總體衡量指標，沒有針對特定分類閾值給出正確分類的比例，因此我們使用了風險重分類指標NRI/IDI［17］以更全面比較兩個評分。通過比較發(fā)現(xiàn)，2019 年ESC 指南預(yù)后評分相較于2018 年中國指南預(yù)后評分正確重分類僅提高了44.4%、IDI提高3.38%，提示2019 年ESC 指南綜合判別能力有所提升，但提升不明顯；分析其原因可能是：2019 年ESC 指南預(yù)后評分中普遍通過計算sPESI進行分層，但sPESI 敏感度過高，易將低?；颊哒`分為高危［18］；此外，sPESI 數(shù)據(jù)來源于歐美人群，不能排除存在人群偏倚。鑒于PESI/sPESI 的評估項目較多、臨床運用尚存爭議［19］，2018 年中國指南未將其納入危險分層指標中，但仍具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評分相當?shù)念A(yù)測效能。

由于不同亞組患者特征存在異質(zhì)性，很難用單一模型預(yù)測所有類型患者預(yù)后。很多因素均可影響患者預(yù)后評分及結(jié)局，比如性別、感染、RVD、cTnI、PaO2/FiO2等［20-23］。為探索更適用于何種人群的評分，我們根據(jù)可能影響結(jié)局事件的因素（性別、感染、血氧飽和度）進行亞組分析。結(jié)果顯示兩個預(yù)后評分均可預(yù)測不同性別、不同血氧飽和度APE 患者的30 d 全因死亡，本次研究結(jié)果與早期研究結(jié)果相似，2008 年ESC 指南預(yù)后評分及2014 ESC 指南預(yù)后評分（使用特定性別生物標志物）均能預(yù)測不同性別患者的不良結(jié)局［20，24］。此外，兩者對合并感染的APE 患者均具有更好的預(yù)測效能，在非感染亞組中預(yù)測能力欠佳。其原因可能是：本研究陽性結(jié)局事件較少，研究設(shè)計時樣本量的估計是基于整個研究人群，在某些亞組內(nèi)可能把握度不高；APE 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查易與感染混淆，不排除將陽性結(jié)局的非感染APE 患者誤劃入感染人群情況。本研究結(jié)果提示感染可能是影響APE 的預(yù)后因素之一，與既往研究［25-26］報道一致，均提示感染可能是APE 患者發(fā)生30 d死亡事件的獨立預(yù)后因素，本課題組基于此，正展開相關(guān)研究以期進一步分析尋找有效生物標志物指導(dǎo)預(yù)后評估。

綜上所述，2018 年中國指南預(yù)后評分和2019年ESC 指南預(yù)后評分均可較好預(yù)測APE 患者30 d死亡，且在合并感染APE 患者人群中效能可能更加穩(wěn)定；此外，2018 年中國指南無需進行PESI/sPESI 評分，操作更簡單、更具有客觀性［27］，對于國內(nèi)住院患者臨床使用更方便。本研究進一步驗證了在中國人群中采用2018 版中國指南預(yù)后評分具有與2019 年ESC 指南預(yù)后評分相當?shù)念A(yù)測效能，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)感染可能影響分層結(jié)果及臨床預(yù)后；本研究為一項單中心回顧性觀察性研究，隨訪時間較短，且未分析治療方案的不同對疾病預(yù)后的影響，未來可進行多中心、大樣本的前瞻性或隨機隊列研究加以驗證。設(shè)計未來的驗證研究時可考慮融合更多APE 的生物標志物、影像學(xué)征象及治療方法進行分類及預(yù)后預(yù)測研究，或?qū)Σ煌瑏喗M構(gòu)建具有較高預(yù)測能力的獨立模型。