張佳慧 張雪琴 朱國強 陸晨

[摘要]?當前慢性腎臟病已成為一個全球的公共健康問題而受到關(guān)注。我國慢性腎臟病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢，其發(fā)病機制復(fù)雜、病情緩慢遷延、并發(fā)癥多等因素成為臨床診治的難題，如不能有效防治將成為沉重的社會和經(jīng)濟負擔。隨著對RNA結(jié)合蛋白的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其與慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文對RNA結(jié)合蛋白與各種慢性腎臟病間的作用機制進行綜述，以期為慢性腎臟病的臨床診斷、治療及預(yù)后提供新的方向。

[關(guān)鍵詞]?RNA結(jié)合蛋白；慢性腎臟病；基因調(diào)控；細胞凋亡

[中圖分類號]?R692????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.025

近年來，在慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展過程中，RNA結(jié)合蛋白的研究逐漸增多，其與基因組穩(wěn)定性、基因表達調(diào)控及細胞分化等密切相關(guān)，但其調(diào)控機制尚不清楚，需進一步進行臨床研究及探討。

1??RNA結(jié)合蛋白概述

RNA結(jié)合蛋白（RNA?binding?protein，RBP）是指一類伴隨RNA的調(diào)控代謝過程與RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱。RBP包含一大類>2000種的蛋白質(zhì)，在基因調(diào)控過程中扮演著關(guān)鍵作用。目前除少數(shù)的RNA能以核酶的形式單獨發(fā)揮功能外，大部分RNA是與蛋白結(jié)合形成RNA-蛋白復(fù)合物，RBP對RNA的合成、選擇性剪接、修飾、轉(zhuǎn)運和翻譯等生命活動的調(diào)控均具有關(guān)鍵作用。一個RBP可能存在多種靶標RNA，且其表達缺陷可造成多種疾病[1]。

人類基因組包含1000多種RBP，它們參與RNA生命周期的每一步，并對細胞生物學(xué)產(chǎn)生重大影響。在多個細胞程中發(fā)揮作用，儲存在染色體DNA中的遺傳信息通過信使RNA（messenger?RNA，mRNA）翻譯成蛋白質(zhì)，基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控賦予mRNA結(jié)合蛋白在該調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。除與mRNA相關(guān)的RBP外，許多不同類別的RBP與各種小的非編碼RNA相互作用形成核糖核蛋白復(fù)合物。這些復(fù)合物積極參與細胞代謝的不同方面，如DNA復(fù)制、組蛋白基因的表達，轉(zhuǎn)錄調(diào)控和翻譯。RBP表達異常可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平的基因組變化，進而影響細胞增殖、凋亡、血管生成、衰老、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。

2??RBP參與各種慢性腎臟病的作用機制

2.1??RBP與膜性腎病

原發(fā)性膜性腎?。╬rimary?membranous?nephropathy，PMN）是成人腎病綜合征最常見的病理類型。臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，多數(shù)為腎病綜合征，可伴血尿；病情反復(fù)復(fù)發(fā)，部分患者進展至終末期腎病[3]。既往的研究表明，膜性腎病足細胞凋亡與大量蛋白尿有關(guān)[4]。足細胞凋亡已被認為是轉(zhuǎn)化生長因子β1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中足細胞丟失和腎小球硬化的機制[5]。腎小球足細胞是高度特異且終末分化的細胞，若發(fā)生損傷后凋亡則不可再生，為保持這一平衡，正常的自噬功能是防止細胞損傷的關(guān)鍵[6]。抑制自噬可能會增加缺氧損傷，這表明自噬可能是腎小管細胞中的細胞保護機制。在受損足細胞中，自噬導(dǎo)致的細胞存活的平衡和細胞凋亡導(dǎo)致的細胞死亡可能在腎小球疾病的進展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，基于此自噬抑制被認為可能是導(dǎo)致PMN足細胞損傷的重要原因。

研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白基序3（RNA?binding?motif?protein?3，RBM3）通過促進PC12細胞和大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)元中應(yīng)激顆粒的形成抑制氧-葡萄糖剝奪或復(fù)氧誘導(dǎo)的細胞凋亡[7]。因此RBM3可能影響腎小球足細胞自噬及凋亡。RBM3是高度保守的RBP家族的成員之一，RBM3蛋白含有一個RNA識別基序，通過識別基序RBM3蛋白可與DNA和RNA結(jié)合。RBM3蛋白與mRNA非翻譯區(qū)相互作用，導(dǎo)致mRNA的穩(wěn)定或不穩(wěn)定[8]。RBM3具有多種生理功能，參與細胞凋亡、細胞周期、生殖、腫瘤形成等多種細胞生理過程的調(diào)控。在分子水平上，RBM3促進蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)富含腺嘌呤、尿嘧啶的mRNA的穩(wěn)定性。在細胞水平上，RBM3在低溫適應(yīng)性反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能作為mRNA伴侶在升溫之前保持翻譯能力[9]。RBM3在細胞應(yīng)激和疾病過程中有助于維持細胞突起的形態(tài)完整性。此外，RBM3在發(fā)育中大腦的遷移神經(jīng)元和癌癥侵襲性偽足中高表達，提示其在遷移中的作用。RBM3存在于細胞系和原代成肌細胞的細胞擴散過程中形成的擴散起始中心、絲狀偽足和水泡中。降低RBM3可引發(fā)過度擴散、RhoA表達增加和極性喪失，而抑制Rho激酶和過表達CRMP2可以抑制上述過程。高RBM3表達增強細胞通過間充質(zhì)模式遷移的運動能力，而RBM3的降低減慢了遷移速度，大大降低細胞延伸突起的能力并損害需要定向遷移的多個過程[10]。發(fā)揮RBM3對組織修復(fù)、轉(zhuǎn)移和發(fā)育具有潛在意義的新功能。

有幾種RBP被歸類為剪接因子，絲氨酸、精氨酸蛋白在mRNA選擇性剪接的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用是最常見之一。它們富含Arg/Ser的域，并與小核核糖核蛋白結(jié)合形成并介導(dǎo)剪接體的作用[11]。除這兩大類剪接因子外，還有許多其他具有相同功能的RBP已被證明是細胞和組織特異性的，且是幾種生理過程的主要調(diào)節(jié)因子。已有報道稱越來越多的剪接異構(gòu)體與各種腎臟疾病有關(guān)[12]?？勺兗艚邮录饕蒖BP控制，RBP識別嵌入在前mRNA轉(zhuǎn)錄體中的特定調(diào)節(jié)序列并與相關(guān)的遺傳機制的功能相協(xié)調(diào)[13]?？勺兗艚釉试SmRNA產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)亞型，這代表基因表達的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制，并極大地擴展真核生物中的基因編碼能力、蛋白質(zhì)多樣性和生物學(xué)功能[14]。PMN也可能涉及某種剪接因子或一類剪接因子，為明確RBM3與PMN的相關(guān)性，筆者團隊運用RNA-seq主要研究沉默RBM3后可變剪接事件發(fā)生的變化，并通過對不同靶標剪接體的沉默及回補發(fā)現(xiàn)沉默RBM3后組細胞增殖明顯小于對照組。但仍需進一步明確RBM3參與PMN的發(fā)生及發(fā)展的細胞機制。

2.2??RBP與狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎（lupus?nephritis，LN）是一種免疫復(fù)合物性腎小球腎炎，其特征是存在多種自身抗體、免疫復(fù)合物沉積和補體系統(tǒng)激活，導(dǎo)致腎臟損傷[15]。LN是一種典型的炎癥性自身免疫性疾病，因此防止LN發(fā)生的控制免疫細胞中炎性RBP在免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用正在被更深入地探索，以更好地了解這種調(diào)控如何與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)；一類RBP已被證實參與炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，包括RNA編輯、定位、穩(wěn)定性和翻譯，由一系列RBP協(xié)調(diào)[16]。Regnase-1和Roquin通過mRNA衰變負調(diào)節(jié)一組Th17相關(guān)基因（如OX40），以抑制Th17細胞分化。在CD4+?T細胞中，Regnase-1的缺失導(dǎo)致IL-6水平顯著升高，從而加劇自身免疫性疾病的風(fēng)險[17]。此外，Regnase-1通過其促凋亡活性參與誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡[18]。Regnase-1和Roquin通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)抑制誘導(dǎo)性共刺激分子（inducible?costimulator，ICOS）和OX40?mRNA的表達，以抑制Tfh細胞分化。Regnase-1在Toll樣受體誘導(dǎo)下調(diào)節(jié)mRNA的表達，并通過促進一組促炎細胞因子mRNA的衰減參與炎癥急性期的控制[19]。

Regnase-1介導(dǎo)的mRNA表達控制在維持機體平衡中起關(guān)鍵的作用，Regnase-1作為內(nèi)切核糖核酸酶，直接降解靶細胞因子mRNA，從而調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)[20]。Roquin蛋白在LN炎性病變的腎臟中均有表達，而Roquin蛋白的家族成員包括Roquin-1和Roquin-2。二者可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6等多種細胞因子mRNA的表達，從而促進機體免疫耐受的形成，進而抑制炎癥反應(yīng)。Roquin-1通過AMPKα的泛素化和隨后雷帕霉素機制靶點的激活，促進巨噬細胞M2型極化[21]。Roquin-1通過A20的衰減激活NF-κB，A20是NF-κB通路抑制劑。Roquin-2與ASK1激酶相互作用并促進其泛素化和蛋白酶體降解，從而抑制活性氧誘導(dǎo)的細胞死亡[22]。鑒于RBP在免疫調(diào)節(jié)、識別促炎細胞因子mRNA和共刺激分子及翻譯成蛋白質(zhì)之前Roquins存在高表達，因此Roquins作為腎臟損傷的預(yù)測因子，在LN中可能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。RBP可能是一種有前途的治療途徑，但面對人類研究的匱乏，RBP在自身免疫性疾病中的作用仍然是一個需要進一步研究的問題。

2.3??RBP與糖尿病腎病

糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一是糖尿病腎病（diabetic?nephropathy，DN）。DN是糖尿病最嚴重的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病的主要原因。DN特征包括腎小球肥大、系膜擴張、腎小球基底膜增厚、足細胞丟失和足突消失，以及細胞外基質(zhì)蛋白積累引起的腎小管間質(zhì)腎纖維化[23]。DN的關(guān)鍵病理變化是腎纖維化，包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。近年來，表觀遺傳機制在DN中受到越來越多關(guān)注，在轉(zhuǎn)錄后水平上，基因表達受兩種主要的轉(zhuǎn)結(jié)合因子調(diào)控，即微RNA（microRNA）和RBP[24]。

RNA結(jié)合蛋白三四脯氨酸（tristetraprolin，TTP）和人類抗原R（human?antigen?R，HuR）在調(diào)節(jié)DN中足細胞損傷和炎癥中起關(guān)鍵作用。TTP是一種富含腺苷和尿苷的元素，在糖尿病和蛋白尿患者中，TTP表達的降低與IL-8和IL-6表達的降低直接相關(guān)，TTP過表達降低氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡相關(guān)因子的表達[25]。DN患者和db/db小鼠腎小球足細胞中TTP表達顯著降低，HuR表達增加，同時伴有足細胞損傷；在DN的病理條件下，GSK-3β的表達和活性上調(diào)以誘導(dǎo)HuR但抑制足細胞中TTP的表達，從而導(dǎo)致足細胞損傷和炎癥，從而促進DN的進展[26]。大量證據(jù)表明，HuR參與多種細胞過程的調(diào)節(jié)，包括細胞周期調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡和腫瘤發(fā)展。在腎臟中，HuR蛋白已被證明有助于缺血、腎纖維化、基質(zhì)蛋白積累和血管生成。HuR升高在腎臟炎癥和腎臟纖維化過程中起關(guān)鍵作用，在腎小球疾病中細胞HuR激活與TGFβ1、NF-κB和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced?nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）氧化酶4（oxidase?4，NOX4）信號傳導(dǎo)之間有重要聯(lián)系[27]。

有研究證實KH-3通過抑制HuR的功能及其調(diào)控的基因保護腎功能和腎小球硬化。KH-3是HuR的一種強效小分子抑制劑，它與HuR競爭結(jié)合，使HuR-mRNA之間的相互作用被破壞，進而阻礙HuR的功能，造成HuR的靶向mRNA的降解和（或）翻譯的降低[28]。其針對的是目標mRNA的3?-UTR中HuR-ARE的相互作用，通過下調(diào)HuR自身的豐富度和激活等一系列機制，顯著降低蛋白尿和病理性腎小球細胞外基質(zhì)的擴張。降低HuR靶向的腎小球TGFβ1、PAI-1、NF-κB、NOX4的產(chǎn)生和作用，抑制炎癥細胞浸潤、巨噬細胞M2型極化和NADPH-氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，保護足細胞免受損傷[29]。HuR介導(dǎo)的NOX4的翻譯調(diào)節(jié)參與腎小球微血管床纖維化的發(fā)病機制，HuR在DN中是NOX4表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子。在1型糖尿病模型中，HuR通過與NOX4?mRNA?3??UTR中的腺嘌呤、尿嘧啶結(jié)合，快速上調(diào)NOX4表達水平，誘導(dǎo)系膜細胞纖維化損傷和腎臟損傷；并通過抑制1型糖尿病小鼠模型中的HuR表達顯示腎保護作用[30]。RBP的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控正在成為糖尿病發(fā)展和發(fā)病機制的關(guān)鍵因素，并有可能為DN患者提供新的治療選擇。

2.4??RBP與常染色體顯性遺傳多囊腎病

常染色體顯性遺傳多囊腎?。╝utosomal?dominant?polycystic?kidney?disease，ADPKD）是導(dǎo)致終末期腎功能不全的主要病因，其發(fā)病機制主要與PKD1/2基因變異有關(guān)。在PKD突變模型中，刪除miR-17基序可增加PC2的水平并抑制囊腫的生長，PKD1或PKD2的去抑制逆轉(zhuǎn)了來自ADPKD患者的原發(fā)性腎囊腫上皮的囊腫致病事件[31]。ADPKD可引起腎小管上皮極性缺失、腎囊腫及間質(zhì)纖維化，Bicc1基因在多種疾病中均有變異。在患者和小鼠PKD1模型中，Bicc在多囊腎中表達顯著降低，提示其可能是PKD1的下游基因。在Bicc1基因敲除的小鼠中，PKD2?mRNA的表達下降了30%，Bicc基因缺失導(dǎo)致Malpighian小管上皮細胞出現(xiàn)囊狀結(jié)構(gòu)。Bicc1是調(diào)控果蠅生長發(fā)育的關(guān)鍵基因，在Bicc型果蠅中Myc蛋白表達明顯增加，雷帕霉素處理Bicc果蠅后生存率顯著增加，膀胱腫瘤發(fā)生率顯著降低；但在PKD患者及大鼠模型中，其數(shù)量明顯降低；提示抑制雷帕霉素靶標通路可逆轉(zhuǎn)Bicc?Malpighian小管囊化，這為Bicc基因的功能研究提供了新的線索[32]。Bicc1是一個高度保守的RBP，并與其他ADPKD相關(guān)蛋白相互作用，如Bicc1與ANKS3和ANKS6的相互作用時，ANKS3將ANKS6招募到Bicc1中，3種蛋白共同產(chǎn)生巨大分子復(fù)合物[33]。Bicc1在多種環(huán)境中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，通過對Bicc1基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的解析，揭示Bicc1基因在胚胎發(fā)育過程中的調(diào)控機制。最近的研究將小鼠dand5確定為Bicc1調(diào)節(jié)的mRNA和配體-受體模式通路的關(guān)鍵組成部分，并為Bicc1基因在其他領(lǐng)域的應(yīng)用奠定理論與技術(shù)基礎(chǔ)[34]。

3??總結(jié)與展望

綜上，RBP在RNA代謝和細胞生物學(xué)中發(fā)揮核心作用，且可能參與各種腎小球和腎小管病變的發(fā)生和發(fā)展。但由于該領(lǐng)域剛開始在腎臟病學(xué)中得到較多的關(guān)注，因此進一步探索其RNA-蛋白質(zhì)間的調(diào)控關(guān)系有助于提高對腎臟病理生理學(xué)的理解，并為臨床上針對其靶蛋白或信號通路的治療策略提供新思路。基于RNA-RBP相互作用捕獲技術(shù)的開發(fā)，將會加速RBP在腎病及其他疾病中的研究進展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] ALEJANDRO?V?C，?BLANCA?B?J，?ANTONIO?D?Q，?et?al.?Post-translational?control?of?rna-binding?proteins?and?disease-related?dysregulation[J].?Front?Mol?Biosci，?2021，?8：?658852.

[2] MOHIBI?S，?CHEN?X，?ZHANG?J.?Cancer?the?‘RBP’?eutics-RNA-binding?proteins?as?therapeutic?targets?for?cancer[J].?Pharmacol?Ther，?2019，?203：?107390.

[3] 閆康博，?王紅月，?趙穎.?特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制研究進展[J].?國際泌尿系統(tǒng)雜志，?2020，?40（2）：?383–384.

[4] JIN?J，?ZHAN?H，?LIN?B，?et?al.?Association?of?podocyte?autophagosome?numbers?with?idiopathic?membranous?nephropathy?and?secondary?membranous?nephropathy[J].?Int?Urol?Nephrol，?2017，?49（6）：?1025–1031.

[5] CHALKIA?A，?GAKIOPOULOU?H，?THEOHARI?I，?et?al.?Transforming?growth?factor-β1/Smad?signaling?in?glomerulonephritis?and?its?association?with?progression?to?chronic?kidney?disease[J].?Am?J?Nephrol，?2021，?52（8）：?653–665.

[6] KAUSHAL?G?P，?CHANDRASHEKAR?K，?JUNCOS?L?A，?et?al.?Autophagy?function?and?regulation?in?kidney?disease[J].?Biomolecules，?2020，?10（1）：?100.

[7] SI?W，?LI?Z，?HUANG?Z，?et?al.?RNA?binding?protein?Motif?3?inhibits?oxygen-glucose?deprivation/reoxygenation-?induced?apoptosis?through?promoting?stress?granules?formation?in?PC12?cells?and?rat?primary?cortical?neurons[J].?Front?Cell?Neurosci，?2020，?14：?559384.

[8] CHEN?P，?YUE?X，?XIONG?H，?et?al.?RBM3?upregulates?ARPC2?by?binding?the?3'UTR?and?contributes?to?breast?cancer?progression[J].?Int?J?Oncol，?2019，?54（4）：?1387–1397.

[9] HU?Y，?LIU?Y，?QUAN?X，?et?al.?RBM3?is?an?outstanding?cold?shock?protein?with?multiple?physiological?functions?beyond?hypothermia[J].?J?Cell?Physiol，?2022，?237（10）：?3788–3802.

[10] PILOTTE?J，?KIOSSES?W，?CHAN?S?W，?et?al.?Morphoregulatory?functions?of?the?RNA-binding?motif?protein?3?in?cell?spreading，?polarity?and?migration[J].?Sci?Rep，?2018，?8（1）：?7367.

[11] AUBOL?B?E，?FATTET?L，?ADAMS?J?A.?A?conserved?sequence?motif?bridges?two?protein?kinases?for?enhanced?phosphorylation?and?nuclear?function?of?a?splicing?factor[J].?FEBS?Journal，?2021，?288（2）：?566–581.

[12] STEVENS?M，?OLTEAN?S.?Alternative?Splicing?in?CKD[J].?J?Am?Soc?Nephrol，?2016，?27（6）：?1596–1603.

[13] YEE?B?A，?PRATT?G?A，?GRAVELEY?B?R，?et?al.?RBP-Maps?enables?robust?generation?of?splicing?regulatory?maps[J].?RNA，?2019，?25（2）：?193–204.

[14] BARALLE?F?E，?GIUDICE?J.?Alternative?splicing?as?a?regulator?of?development?and?tissue?identity[J].?Nat?Rev?Mol?Cell?Biol，?2017，?18（7）：?437–451.

[15] PARIKH?S?V，?ALMAANI?S，?BRODSKY?S，?et?al.?Update?on?lupus?nephritis：?Core?curriculum?2020[J].?Am?J?Kidney?Dis，?2020，?76（2）：?265–281.

[16] MINO?T，?TAKEUCHI?O.?Post-transcriptional?regulation?of?immune?responses?by?RNA?binding?proteins[J].?Proc?Jpn?Acad?Ser?B?Phys?Biol?Sci，?2018，?94（6）：?248–258.

[17] YOSHINAGA?M，?TAKEUCHI?O.?RNA?binding?proteins?in?the?control?of?autoimmune?diseases[J].?Immunol?Med，?2019，?42（2）：?53–64.

[18] FISCHER?M，?WEINBERGER?T，?SCHULZ?C.?The?immunomodulatory?role?of?Regnase?family?RNA-binding?proteins[J].?RNA?Biol，?2020，?17（12）：?1721–1726.

[19] HABACHER?C，?CIOSK R.?ZC3H12A/MCPIP1/?Regnase‐1‐related?endonucleases：?An?evolutionary?perspective?on?molecular?mechanisms?and?biological?functions[J].?Bioessays，?2017，?39（9）：?1700051–1700056.

[20] FISCHER?M，?WEINBERGER?T，?SCHULZ?C.?The?immunomodulatory?role?of?Regnase?family?RNA-binding?proteins[J].?RNA?biology，?2020，?17（12）：?1721–1726.

[21] ZHENG?L，?LING?W，?ZHU?D，?et?al.?Roquin-1?regulates?macrophage?immune?response?and?participates?in?hepatic?ischemia-reperfusion?injury?[J].?J?Immunol，?2020，?204（5）：?1322–1333.

[22] AKIRA?S，?MAEDA?K.?Control?of?RNA?stability?in?immunity[J].?Ann?Rev?Immunol，?2021，?39（1）：?481–509.

[23] ANDERS?H?J，?HUBER?T?B，?ISERMANN?B，?et?al.?CKD?in?diabetes：?Diabetic?kidney?disease?versus?nondiabetic?kidney?disease[J].?Nat?Rev?Nephrol，?2018，?14（6）：?361–377.

[24] LIN?Y?C，?CHANG?Y?H，?YANG?S?Y，?et?al.?Update?of?pathophysiology?and?management?of?diabetic?kidney?disease[J].?J?Formos?Med?Assoc，?2018，?117（8）：?662–675.

[25] TU?C，?WANG?L，?WEI?L.?RNA‐binding?proteins?in?diabetic?microangiopathy[J].?J?Clin?Lab?Anal，?2022，?36（5）：?e24407.

[26] GUO?J，?LEI?M，?CHENG?F，?et?al.?RNA-binding?proteins?tristetraprolin?and?human?antigen?R?are?novel?modulators?of?podocyte?injury?in?diabetic?kidney?disease[J].?Cell?Death?Dis，?2020，?11（6）：?413.

[27] HUANG?Z，?LIU?S，?TANG?A，?et?al.?Targeting?RNA-?binding?protein?HuR?to?inhibit?the?progression?of?renal?tubular?fibrosis[J].?J?Transl?Med，?2023，?21（1）：?428.

[28] WU?X，?GARDASHOVA?G，?LAN?L，?et?al.?Targeting?the?interaction?between?RNA-binding?protein?HuR?and?FOXQ1?suppresses?breast?cancer?invasion?and?metastasis[J].?Commun?Biol，?2020，?3（1）：?193.

[29] LIU?S，?HUANG?Z，?TANG?A，?et?al.?Inhibition?of?RNA-binding?protein?HuR?reduces?glomerulosclerosis?in?experimental?nephritis[J].?Clin?Sci，?2020，?134（12）：?1433–1448.

[30] SHI?Q，?LEE?D?Y，?FéLIERS?D，?et?al.?Interplay?between?RNA-binding?protein?HuR?and?NOX4?as?a?novel?therapeutic?target?in?diabetic?kidney?disease[J].?Mol?Metab，?2020，?36：?100968.

[31] LAKHIA?R，?RAMALINGAM?H，?CHANG?C?M，?et?al.?PKD1?and?PKD2?mRNA?cis-inhibition?drives?polycystic?kidney?disease?progression[J].?Nat?Commun，?2022，?13（1）：?4765–4765.

[32] GAMBERI?C，?HIPFNER?D?R，?TRUDEL?M，?et?al.?Bicaudal?C?mutation?causes?myc?and?TOR?pathway?up-regulation?and?polycystic?kidney?disease-like?phenotypes?in?drosophila[J].?PLoS?Denet，?2017，?13（4）：?e1006694.

[33] ROTHé?B，?LEETTOLA?C?N，?LEAL-ESTEBAN?L，?et?al.?Crystal?structure?of?Bicc1?SAM?polymer?and?mapping?of?interactions?between?the?ciliopathy-associated?proteins?Bicc1，?ANKS3，?and?ANKS6[J].?Structure，?2018，?26（2）：?209–224.

[34] MINEGISHI?K，?ROTHé?B，?KOMATSU?K?R，?et?al.?Fluid?flow-induced?left-right?asymmetric?decay?of?Dand5?mRNA?in?the?mouse?embryo?requires?a?Bicc1-Ccr4?RNA?degradation?complex[J].?Nat?Commun，?2021，?12（1）：?4071.

（收稿日期：2023–09–27）

（修回日期：2024–01–08）