吳 婕,張學(xué)蕊,朱洪寬,楊雪輝,沈國燦,李建鋼

(曲靖市第一人民醫(yī)院麻醉科,云南 曲靖 655000)

瑞馬唑侖是超短效γ-氨基丁酸A受體(γ-aminobutyric acid type A,GABAA)激動劑,血漿蛋白結(jié)合率90%,具有起效迅速、鎮(zhèn)靜作用可靠、恢復(fù)快、代謝產(chǎn)物無活性、藥物間相互作用的潛在性低、其鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼逆轉(zhuǎn)等優(yōu)點[1]。已有研究顯示,瑞馬唑侖用于在區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內(nèi)麻醉下接受手術(shù)的患者可獲得滿意的鎮(zhèn)靜效果,有效消除患者的緊張、焦慮情緒,不良反應(yīng)少[2]。已知高原低氧環(huán)境影響高血漿蛋白結(jié)合率藥物的藥代動力學(xué),可使藥物清除率顯著降低和半衰期延長[3],高原環(huán)境的用藥方案須酌情調(diào)整。瑞馬唑侖用于亞高原人群鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)的有效劑量尚少研究,本研究探討瑞馬唑侖用于區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內(nèi)麻醉亞高原人群鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)的90%有效劑量(90% effective dose,ED90),為瑞馬唑侖在亞高原人群的安全應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù),現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.1 研究對象

本研究亞高原人群定義為出生并長期(近10年)居住于曲靖市(平均海拔2000米,醫(yī)學(xué)定義上屬于亞高原)人群;納入2022年6月-2022年12月間在云南省曲靖市第一人民醫(yī)院擇期在區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內(nèi)麻醉下接受手術(shù)的53例患者。

1.1.1 納入標準

(1)充分了解、自愿參加本項研究,簽署知情同意書;(2)出生并十年內(nèi)居住在本地區(qū)曲靖市,擇期在區(qū)域阻滯或椎管內(nèi)麻醉下行手術(shù)患者;(3)ASA分級I和II級;(4)年齡18～65歲,性別不限;(5)BMI:18～30 kg/m2;(6)能與研究人員有效溝通。

1.1.2 排除標準

(1)術(shù)前使用影響鎮(zhèn)靜效果的其他藥物(γ-氨基丁酸受體激動劑、苯二氮類和非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥物、單胺氧化酶抑制劑等),末次使用時間距手術(shù)時間短于5個半衰期(以實際藥物說明書為準);(2)合并嚴重肝、腎、心腦血管、代謝系統(tǒng)疾病;如術(shù)前肝功能異常:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 ≥ 1.5×正常上限(Upper limit of normal,ULN)和/或總膽紅素 ≥ 1.5 × ULN;術(shù)前腎功能異常:血肌酐 ≥ 1.5 ×ULN;(3)合并偏頭痛、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(4)合并精神疾病;(5)術(shù)前一天坐位收縮壓 ≥ 160mmHg 和/或舒張壓 ≥ 100mmHg);坐位收縮壓 ≤ 90mmHg;(6)已知對苯二氮類藥物及瑞馬唑侖賦形劑過敏或禁忌;(7)研究期間可能因酒精、毒品、藥品戒斷而影響藥物的有效性及安全性評價的患者;(8)妊娠或哺乳期的女性。

患者及近親屬或法定代理人簽署知情同意書,滿足所有納入標準且不符合任一排除標準的方可入組本試驗。本研究已獲得曲靖市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查分會批準(批件號:倫審2022-011(科)-01)。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉操作和藥品配制

術(shù)前訪視評估納入符合標準患者并簽署知情同意;患者術(shù)前6h 禁食,2h 禁飲,入手術(shù)室后監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、脈搏氧飽和度;開通上肢淺靜脈輸液通道;面罩吸氧5L/min。根據(jù)患者的目標劑量和體重計算瑞馬唑侖(某公司,國藥準字H20190034)總量,稀釋至20mL,三方核查無誤。常規(guī)行椎管內(nèi)麻醉或區(qū)域神經(jīng)阻滯麻醉,待外科醫(yī)生切皮,患者無疼痛主訴后,使用微量注射泵靜脈泵注瑞馬唑侖藥液,輸注速度1200mL/h,注射器排空所需時間1min。

1.2.2 觀察指標

用藥前記錄患者的改良警覺/鎮(zhèn)靜(modified observer’s assessment of alert/sedation,MOAA/S)評分,開始泵注瑞馬唑侖時保持環(huán)境安靜,讓患者從1至100大聲循環(huán)計數(shù),其間使用MOAA/S量表評估鎮(zhèn)靜深度,記錄第1、3、5、7、10 min的MOAA/S評分。完成MOAA/S評分后繼續(xù)靜脈泵注瑞馬唑侖0.4～0.5 mg·kg-1·h-1維持腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)于55～65[4]。若患者在給藥后任一時間節(jié)點的鎮(zhèn)靜深度達到MOAA/S評分<2分,則定義為陰性(達到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度);若患者未停止計數(shù)或雖入睡但各時間節(jié)點的MOAA/S評分始終≥2分,則定義為陽性(未達到預(yù)期鎮(zhèn)靜深度)。根據(jù)預(yù)試驗,瑞馬唑侖用量為0.075mg/kg時,患者首次出現(xiàn)停止數(shù)數(shù),故本研究首例入組患者的瑞馬唑侖用量為0.075mg/kg,下一例患者的瑞馬唑侖目標用藥劑量根據(jù)上個患者的結(jié)果,參照拋偏倚硬幣(biased coin design,BCD)法[5,6]決定。若上個患者結(jié)果為陽性,則下個患者瑞馬唑侖升高 1個劑量梯度;若上個患者用藥后被判定為陰性,采用隨機信封法決定下一例患者瑞馬唑侖劑量,下一例有11%的概率降低瑞馬唑侖1個劑量梯度,有89%的概率維持上一例的劑量;設(shè)定瑞馬唑侖相鄰劑量梯度為0.025 mg/kg。麻醉過程中發(fā)生低氧血癥(SpO2<90%)時增加吸入氧濃度和氧流量,必要時抬下頜,面罩供氧,人工輔助通氣;出現(xiàn)低血壓(收縮壓下降幅度超過基礎(chǔ)值20%或收縮壓<90 mmHg),給予多巴胺2mg 或去甲腎上腺素4ug;如出現(xiàn)心動過緩(HR<45次/min),給予阿托品0.3mg,必要時可重復(fù)給予。

記錄瑞馬唑侖輸注前和輸注后第1、3、5、7、10min的MOAA/S評分,同時記錄相應(yīng)節(jié)點的心率、血壓和氧飽和度。觀察不良反應(yīng),包括嗆咳,注射痛、惡心嘔吐、低氧血癥、心動過緩、瘙癢、尿潴留、藥物過敏的情況。本試驗觀察期為手術(shù)開始至術(shù)后72 h內(nèi),其中患者離院至術(shù)后72 h情況采用電話隨訪方式收集。

1.3 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

完成觀察的53例患者中,男30例、女23例,平均年齡 43.8±12.7歲,平均BMI 23.1±2.8 kg/m2,ASA I級 18 例、Ⅱ級 35例。椎管內(nèi)麻醉37例,神經(jīng)阻滯麻醉16例。瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)序貫試驗,見圖1。

圖1 瑞馬唑侖用于亞高原人群鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)序貫圖

Isotonic回歸計算得到所需ED90為0.176(95%CI:0.166～0.192mg/kg),概率回歸法計算得到ED90為0.178(0.164～0.207)mg/kg。瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)量-效關(guān)系,見圖2。

圖2 瑞馬唑侖用于亞高原人群鎮(zhèn)靜量-效關(guān)系圖

與給藥前比較,給藥后3 min,5 min,7 min,10min患者血壓呈明顯下降趨勢(P<0.01),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但總體下降幅度在20%內(nèi)。與給藥前比較,給藥后1、3、5、7min患者心率無顯著差異(P>0.05);至第10min,心率稍下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但仍在臨床正常值(60～100次/分)范圍內(nèi)。與給藥前比較,給藥后10min內(nèi)患者脈氧飽和度均在臨床正常值(脈氧飽和度>90%)范圍內(nèi)。與給藥前比較,給藥后第1、3、5、7min內(nèi)患者MOAA/S評分明顯下降(P<0.01),差異有統(tǒng)計學(xué)意義;至給藥后第10min MOAA/S評分與給藥前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 不同時間點收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率、MOAA/S評分比較(n=53)

用藥后,6例(11.3%)患者出現(xiàn)低氧血癥,予以抬下頜面罩供氧后恢復(fù)正常;6例(11.3%)患者出現(xiàn)輕微嗆咳;4例(5.7%)患者血壓下降超術(shù)前20%,使用去甲腎上腺素4ug提升血壓;術(shù)后24、72h隨訪患者,患者無明顯不適。

3 討論

瑞馬唑侖入血后約90% 與人血清蛋白結(jié)合,其藥物分解代謝不依賴肝腎功能,通過血漿中非特異性膽堿酯酶水解為唑侖丙酸,代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排出[7]。高海拔地區(qū)可誘發(fā)生理變化,導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、藥物代謝酶系統(tǒng)、腎臟排泄系統(tǒng)等多個生理系統(tǒng)出現(xiàn)低氣壓缺氧反應(yīng)[8,9],導(dǎo)致人血漿總蛋白和白蛋白濃度升高,藥物蛋白質(zhì)結(jié)合增加[10]。因此,高原環(huán)境可能影響瑞馬唑侖的吸收、分布、代謝和排泄,改變藥物藥代動力學(xué)。本研究發(fā)現(xiàn),在亞海拔高原地區(qū),椎管內(nèi)麻醉或神經(jīng)阻滯下單次靜脈推注瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜,概率回歸法計算得到ED90為0.178(95%CI:0.164～0.20 7 mg/kg),初步探索了瑞馬唑侖用于亞高原人群鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)的按體重給藥方案,驗證安全性、有效性,為瑞馬唑侖用于高原地區(qū)患者個體化鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)提供參考。

一項安慰劑、咪達唑侖、瑞馬唑侖對照評估瑞馬唑侖的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的遞增劑量研究中,瑞馬唑侖0.075 mg/kg是獲得鎮(zhèn)靜作用的最低劑量,且鎮(zhèn)靜作用呈劑量依賴性[11]。本研究預(yù)試驗中單次靜注瑞馬唑侖0.075mg/kg時也觀察到患者停止計數(shù),與該報道一致,故將0.075mg/kg設(shè)為本研究的初始劑量。瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)效果確切,可達到MOAA/S評分≤2 分的鎮(zhèn)靜深度;本研究中單次靜脈推注后10min患者MOAA/S評分可恢復(fù)到用藥前,提示體內(nèi)代謝迅速,適于臨床短小手術(shù)的鎮(zhèn)靜誘導(dǎo),尤其消化內(nèi)鏡、和支氣管鏡診療操作、關(guān)節(jié)復(fù)位等手術(shù),有助于順利實施手術(shù)和縮短蘇醒時間和住院時間[12,13]。

本研究應(yīng)用瑞馬唑侖的不良反應(yīng)總發(fā)生率約28%,無嚴重不良反應(yīng),提示瑞馬唑侖有輕度抑制循環(huán)、呼吸的風(fēng)險,應(yīng)用時須嚴密監(jiān)測。但安全性高于丙泊酚[14-17]。本研究尚存在以下不足:瑞馬唑侖的預(yù)期效果受患者背景病及其嚴重程度、手術(shù)種類及復(fù)雜程度等多因素干擾,故本研究選擇ASA分級I和II級,行短小手術(shù)的患者,受試人群相對局限,后期會擴大人群進一步研究;另外,研究設(shè)計的劑量梯度偏大,可能造成最終結(jié)果和95%可信區(qū)間增大;研究未針對性別分組,難以發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜效果的性別差異[18];未與平原、高原人群對比,有待進一步探索。

綜上所述,瑞馬唑侖用于亞高原人群鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)安全有效,ED90為0.178 mg/kg。