龐 杰, 車(chē)立杰, 吳 雙, 劉志平, 黃燕敏

(南寧師范大學(xué) 廣西天然高分子化學(xué)與物理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣西 南寧 530001)

機(jī)械力化學(xué)作為一種新興的綠色化學(xué)合成技術(shù)[1],不需反應(yīng)溶劑(或僅需要少量液體助劑),依靠機(jī)械力提供振動(dòng)能量在研磨罐中進(jìn)行反應(yīng)以完成高效化學(xué)轉(zhuǎn)化[2]。與傳統(tǒng)化學(xué)合成相比,機(jī)械力化學(xué)無(wú)需反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)效率高,并且能實(shí)現(xiàn)某些在反應(yīng)瓶中難以實(shí)現(xiàn)的化學(xué)轉(zhuǎn)化[3],這些特點(diǎn)完美契合了綠色化學(xué)的宗旨,在目前的綠色化學(xué)及小分子合成中發(fā)揮重要的作用。

供受體(D-A)環(huán)丙烷是一類重要的活性分子[4-6],在酸性條件下開(kāi)環(huán)成1,3-兩性離子,從而與強(qiáng)親核性化合物(含氮、氧、硫等雜原子的親核試劑)發(fā)生親核加成的開(kāi)環(huán)反應(yīng),成為構(gòu)建含雜原子化合物的重要方法之一[7-10]。 2019年,FENG等[11]報(bào)道了乙烯基環(huán)丙烷-1,1-二羧酸酯與雜環(huán)化合物的開(kāi)環(huán)反應(yīng),合成了一系列β-1,3-氮雜乙基丙二酸酯類化合物(圖1)。體外抗腫瘤活性評(píng)估表明,部分化合物對(duì)急性淋巴白血病癌細(xì)胞生長(zhǎng)(RS4; 11和H3122)具有顯著的抑制效果。該反應(yīng)需要在115 ℃的甲苯條件下微波反應(yīng)30 min完成。

圖1 β-1,3-氮雜雜芳環(huán)乙基丙二酸酯類化合物的合成路線Figure 1 Synthesis route of β-1,3-azaarylcycloethyl malonates

苯并咪唑?yàn)楸江h(huán)與吡咯的稠雜環(huán),分子中也具有氮雜芳環(huán)結(jié)構(gòu),其在材料、醫(yī)藥、化工和農(nóng)藥等領(lǐng)域有重要價(jià)值[12-13]。此外,很多含苯并咪唑的化合物具有抗菌[14]和抗腫瘤[15]等活性,在發(fā)光材料和熒光探針領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。若以苯并咪唑與供-受體環(huán)丙烷在路易斯酸催化下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng),也應(yīng)得到具有β-苯丙咪唑乙基丙二酸酯類的結(jié)構(gòu)化合物。

為豐富β-芳基乙基丙二酸酯類化合物的多元化合成,尋找一種反應(yīng)時(shí)間較短、操作簡(jiǎn)單且無(wú)需有毒溶劑的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)此反應(yīng)。本課題組以供-受體環(huán)丙烷二酯(1a～1j)與苯并咪唑(2)為原料,以Yb(OTf)3(10%,物質(zhì)的量分?jǐn)?shù),下同)為催化劑,采用機(jī)械力化學(xué)法于35 Hz頻率振動(dòng)研磨1.5 h,以42.9%～77.5%收率無(wú)溶劑合成了10個(gè)β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類化合物(3a～3j),合成路線如圖2所示。

圖2 β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類化合物的合成路線Figure 2 Synthesis route of β-benzimidazole ethyl dimethyl malonate derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AM100S型機(jī)械力球磨儀; Bruker Avance-400型核磁共振儀測(cè)定(CDCl3為內(nèi)標(biāo)); Waters Xevo G2型QT質(zhì)譜儀; PL203型梅特勒電子天平。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物3a～3j的合成(以3a為例)

將供-受體環(huán)丙烷1a(0.12 mmol)苯并咪唑2(0.1 mmol)依次放入裝有3個(gè)研磨球(不銹鋼材質(zhì),直徑5 mm)的球磨罐(不銹鋼材質(zhì),5 mL)中,然后加入10% Yb(OTf)3,將球磨罐置于球磨機(jī)中于35 Hz頻率下研磨90 min。隨后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)混合物及球磨罐,洗滌液濃縮后通過(guò)快速硅膠柱層析純化得到β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類衍生物(3a)。3b～3j合成方法與3a相同。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-苯基乙基)丙二酸二甲酯(3a):黃色油狀液體,收率60.0%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.03(s, 1H), 7.81(dd,J=7.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.37～7.30(m, 4H), 7.28～7.21(m, 5H), 5.60(dd,J=8.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.70(d,J=6.3 Hz, 6H), 3.28(dd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 3.07～2.94(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H20N2O4{[M+Na]+}375.1325, found 375.1315。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(對(duì)甲苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3b):黃色油狀液體,收率49.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.00(s, 1H), 7.83～7.77(m, 1H), 7.34～7.30(m, 1H), 7.26 ～7.21(m, 2H), 7.16(s, 4H), 5.55(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.70(d,J=5.2 Hz, 6H), 3.27(t,J=7.3 Hz, 1H), 3.05～2.88(m, 2H), 2.32(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O4{[M+Na]+}389.1479, found 389.1472。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(鄰甲苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3c): 黃色油狀液體,收率48.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.87(s, 1H), 7.79(m, 1H), 7.45～7.36(m, 2H), 7.29～7.25(m, 4H), 7.24～7.20(m, 1H), 5.86～5.81(m, 1H), 3.72(d,J=9.0 Hz, 6H), 3.39(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.01～2.81(m, 2H), 2.25(s, 3H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O4{[M+Na]+}389.1481, found 389.1472。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3d):黃色油狀液體,收率42.9%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.97(d,J=1.2 Hz, 1H), 7.82～7.77(m, 1H), 7.35～7.30(m, 1H), 7.27～7.17(m, 5H), 6.90～6.84(m, 2H), 5.53(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.69(dd,J=5.1 Hz, 1.2 Hz, 6H), 3.26(dd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 3.02～2.85(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O5{[M+Na]+}405.1430, found 405.1421。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3e):黃色油狀液體,收率45.4%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.02(s, 1H), 7.83～7.78(m, 1H), 7.33～7.29(m, 1H), 7.27～7.23(m, 3H), 6.88～6.82(m, 2H), 6.78(t,J=2.2 Hz, 1H), 5.58～5.52(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70(d,J=5.0 Hz, 6H), 3.28(dd,J=7.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.04～2.87(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C21H22N2O5{[M+Na]+}452.1433, found 452.1421。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3f):黃色油狀液體,收率77.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.02(s, 1H), 7.84～7.79(m, 1H), 7.29～7.22(m, 5H), 7.07～7.01(m, 2H), 5.59(dd,J=8.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69(d,J=9.9 Hz, 6H), 3.26(dd,J=8.0 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.06～2.89(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19FN2O4{[M+Na]+}393.1233, found 393.1221。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氯苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3g):黃色油狀液體,收率49.1%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.75(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.19(d,J=4.8 Hz, 4H), 7.14～7.10(m, 2H), 5.55 ～5.49(m, 1H), 3.63(d,J=9.7 Hz, 6H), 3.19(dd,J=8.1 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.90(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19BrN2O4{[M+Na]+}430.0432, found 430.0420。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(3-氯苯基)乙基)丙二酸二甲酯(3h):黃色油狀液體,收率48.2%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.04(s, 1H), 7.85～7.80(m, 1H), 7.30～7.25(m, 6H), 7.11(m, 1H), 5.59(dd,J=9.2 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.70(d,J=9.6 Hz, 6H), 3.26(dd,J=8.3 Hz, 6.2 Hz, 1H), 3.03～2.92(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H19ClN2O4{[M+Na]+}409.0932, found 409.0926。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(呋喃-2-基)乙基)丙二酸二甲酯(3i):黃色油狀液體,收率56.8%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.91(s, 1H), 7.81～7.77(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.40(dd,J=1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.29～7.25(m, 2H), 6.41～6.35(m, 2H), 5.68(t,J=7.9 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.23(t,J=7.3 Hz, 1H), 2.91(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2O5{[M+Na]+}365.1113, found 365.1108。

2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(噻吩-2-基)乙基)丙二酸二甲酯(3j):黃色油狀液體,收率50.3%;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.96(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.84～7.79(m, 1H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.29(m, 3H), 7.05(m, 1H),7.00(m, 1H), 5.88(dd,J=8.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.69(dd,J=20.2 Hz, 1.1 Hz, 6H), 3.30～3.24(m, 1H),3.11～2.92(m, 2H); HR-MS(ESI)m/z: calcd for C18H18N2O4S{[M+Na]+}381.0883, found 381.0879。

2 結(jié)果與討論

2.1 供-受體環(huán)丙烷與苯并咪唑開(kāi)環(huán)反應(yīng)的條件優(yōu)化

采用供-受體環(huán)丙烷(1a)與2為底物,以三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,在振動(dòng)頻率35 Hz下反應(yīng)1.5 h,以中等收率60%得到目標(biāo)產(chǎn)物3a(表1, Entry 1)。隨后對(duì)催化劑路易斯酸,反應(yīng)時(shí)間以及振動(dòng)頻率進(jìn)行篩選。首先考察了不同催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響,發(fā)現(xiàn)其它催化劑只有少量產(chǎn)物(表1, Entries 2～6),因此確定了三氟甲烷磺酸鐿為反應(yīng)催化劑。接著篩選了液體研磨輔助劑,發(fā)現(xiàn)加入微量甲苯較其它助劑效果稍好,但對(duì)收率影響不大(表1, Entries 7～11)。但考慮環(huán)境的影響,還是選擇無(wú)溶劑反應(yīng)。之后對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率有很大的影響(表1, Entries 12～13),由實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)時(shí)間為1.5 h時(shí),收率為60%,效果最佳。在確定反應(yīng)時(shí)間以及催化劑無(wú)溶劑的情況下,又對(duì)振動(dòng)頻率進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)振動(dòng)頻率越低,收率越低(表1, Entries 14～15)。因此確定反應(yīng)的最優(yōu)條件為:以三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,振動(dòng)頻率為35 Hz,反應(yīng)時(shí)間為1.5 h。

表1 供-受體環(huán)丙烷與苯并咪唑開(kāi)環(huán)反應(yīng)的條件優(yōu)化*Table 1 Optimization of ring opening reaction conditions between donor and recipient cyclopropane and benzimidazole

2.2 底物拓展

在已經(jīng)確立的最優(yōu)條件下(表1, Entry 1),本課題組研究了反應(yīng)底物的適應(yīng)性。首先考察了供-受體環(huán)丙烷耐受性,發(fā)現(xiàn)環(huán)丙烷苯環(huán)上存在供電子基團(tuán)的產(chǎn)率要略低于吸電子基團(tuán)的產(chǎn)率(圖3,3a～3d),且鄰位取代基的供-受體環(huán)丙烷所得到的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率要略低于對(duì)位取代基的環(huán)丙烷。從電子效應(yīng)角度考慮,苯環(huán)上連吸電子基團(tuán)可增大芐基位置的正電荷,有利于苯并咪唑N的進(jìn)攻;從位阻角度考慮,苯基上鄰位取代基較對(duì)位取代基對(duì)苯并咪唑的親核進(jìn)攻位阻更大(圖3,3b～3c)。最后又嘗試了其它雜環(huán)環(huán)丙烷雙酯與苯并咪唑進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng),均能以中等產(chǎn)率得到苯并咪唑?qū)Νh(huán)丙烷開(kāi)環(huán)的產(chǎn)物(圖3,3i～3g)。

圖3 供-受體環(huán)丙烷與苯并咪唑開(kāi)環(huán)反應(yīng)底物拓展圖3 Substrate expansion of donor receptor cyclopropane and benzimidazole ring opening reaction

本文采用機(jī)械力化學(xué)法,以供-受體環(huán)丙烷二甲酯和苯并咪唑?yàn)樵?以路易斯酸三氟甲烷磺酸鐿為催化劑,在機(jī)械力球磨振動(dòng)頻率為35 Hz下反應(yīng)1.5 h,以42.9%～77.5%產(chǎn)率合成了10個(gè)β-苯并咪唑乙基丙二酸二甲酯類衍生物(3a～3j),其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜及高分子質(zhì)譜進(jìn)行了確定。該方法相與傳統(tǒng)溶劑法相比,具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單、底物拓展性好且無(wú)溶劑等優(yōu)點(diǎn)。