汪 蓓, 胥 紅, 李福裕, 王繼宇

(1. 中國科學(xué)院 成都有機化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 西華大學(xué) 化學(xué)系,四川 成都 610039; 3. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

有機磷化合物廣泛存在于自然界中,并應(yīng)用于有機合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥和材料等領(lǐng)域。其中,膦亞胺葉立德是重要的有機磷試劑,通常作為有機合成中間體[1]、金屬配合物[2]、小分子催化劑[3]和聚合物骨架[4]等應(yīng)用于有機合成、配位化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域。

隨著對膦亞胺葉立德研究的不斷深入,其合成策略也在不斷豐富(圖1)。 1919年,STAUDINGER等[5]直接通過有機疊氮化合物與三價膦化合物反應(yīng)合成膦亞胺,即Staudinger反應(yīng),這是最早關(guān)于合成膦亞胺的文獻(xiàn)報道,產(chǎn)物膦亞胺常被用作合成氨基化合物和亞胺化合物的合成中間體;2018年,MCNALLY等[6]通過芳雜環(huán)膦鹽與疊氮化鈉反應(yīng)合成芳雜環(huán)膦亞胺,該方法可以實現(xiàn)區(qū)域選擇性的芳雜環(huán)膦亞胺化合物的合成,并可作為Piriton、 Claritin和Gleevec等藥物分子衍生化的工具,但其不足之處在于,底物范圍僅應(yīng)用于含N的雜芳環(huán)化合物;1954年,KIRSANOV[7]以伯胺和三價膦化合物為原料,在三乙胺和六氯乙烷的條件下合成膦亞胺類化合物,即Kirsanov反應(yīng),該方法使用伯胺化合物替代易爆炸的疊氮化物作為N源,反應(yīng)條件更為安全,是另一種合成膦亞胺化合物的常見方法;2022年,趙劍楠等[8]通過光催化實現(xiàn)了三苯基膦和羥胺類化合物反應(yīng)合成N-酰基膦亞胺類化合物,該方法反應(yīng)條件溫和,但底物范圍相對有限?？傮w來看,這些方法可以實現(xiàn)不同類型底物的膦亞胺化,但受底物范圍和底物合成難度的限制,Staudinger反應(yīng)仍然是合成工作者們應(yīng)用最廣泛的方法。利用Staudinger反應(yīng)合成膦亞胺的關(guān)鍵步驟為有機疊氮化合物的合成,目前已經(jīng)實現(xiàn)以NaN3, DPPA, TMSN3和1H-咪唑-1-磺酰疊氮等試劑作為疊氮源[9-10]合成各種類型的有機疊氮化合物。

圖1 膦亞胺葉立德的合成方法Figure 1 Preparation methods of phosphinimide ylide

醌類化合物是一類極其重要的有機化合物,不僅表現(xiàn)出抗癌、抗炎和抗瘧疾等多種生理活性[11],還具有成為電極材料和熒光材料的潛能[12]。近年來,醌類化合物的官能化涵蓋烷基化、芳基化、氨基化、羥基化、硫醚化和多元并環(huán)化合物的構(gòu)建等多個研究方向[13-15]。但構(gòu)建含膦亞胺基團(tuán)的醌類化合物僅有少量文獻(xiàn)報道[16-18]。

本文在已有研究的基礎(chǔ)上,以1,4-醌類化合物為原料,設(shè)計開發(fā)了新的構(gòu)建2-膦亞胺葉立德-1,4-醌類衍生物的合成路線(圖2)。該合成路線以廉價易得的原料,通過溴代、疊氮化和Staudinger反應(yīng)得到一系列2-膦亞胺葉立德-1,4-醌類衍生物,具有條件溫和、操作簡單和合成規(guī)模較大等優(yōu)點。

圖2 2-膦亞胺葉立德-1,4-醌類化合物的合成路線Figure 2 Synthesis route of 2-phosphoranylidenamino-1,4-quinones

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent(400 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為氘代試劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Thermo Scientific Exactive Orbitrap型高分辨質(zhì)譜儀; Hanon MP430型熔點儀。

所有試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成(以2a為例)

向100 mL反應(yīng)瓶中依次加入1,4-萘醌(5.00 mmol)和20 mL乙酸,將反應(yīng)瓶于室溫下攪拌。稱取Br2(5.00 mmol, 1.00 equiv),并用5 mL乙酸稀釋,將該溶液滴加入反應(yīng)瓶中。反應(yīng)2 h后,向反應(yīng)瓶中加入無水乙酸鈉(7.50 mmol, 1.50 equiv),于室溫下繼續(xù)攪拌30 min后,升溫至110 ℃回流1.5 h。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)瓶冷卻至室溫。向反應(yīng)瓶中加入大量的水,有黃色沉淀析出,抽濾得到黃色濾餅,并用水洗滌濾餅,烘干,得到的2-溴-1,4-萘醌不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng),收率95%。

(2) 化合物3的合成(以3a為例)

將4.75 mmol化合物2a加入反應(yīng)瓶中,加入丙酮溶解(0.1 M),然后加入NaN3(5.70 mmol, 1.20 equiv),于室溫下攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸餾除去溶劑,加入20 mL二氯甲烷(DCM)溶解有機物,再加入水(3×20 mL)洗滌。無水硫酸鎂干燥有機相,過濾。減壓蒸餾除去溶劑,得到的黃色固體為2-疊氮-1,4-萘醌(3a)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng),收率92%。

(3) 化合物4的合成(以4a為例)

將4.37 mmol化合物3a加入反應(yīng)瓶中,并用DCM(0.1 M)溶解,再稱取PPh3(4.56 mmol, 1.05 equiv),并用DCM(1.0 M)溶解后,將該溶液滴加入反應(yīng)瓶中,反應(yīng)體系有大量氣泡產(chǎn)生,約30 min后基本反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后,通過二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶以75%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2-三苯基膦亞胺葉立德-1,4-萘醌(4a),洗滌固體的濾液再通過Al2O3柱層析得到產(chǎn)物4a,收率13%。

2-三苯基膦亞胺葉立德-1,4-萘醌[17](4a):紅色固體,收率88%, m.p.173～174 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.01(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.86(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.81～7.75(m, 6H), 7.59(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.54～7.45(m, 10H), 6.31(s, 1H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 184.6(d,J=3.3 Hz), 183.6(d,J=14.6 Hz), 156.9(d,J=4.9 Hz), 133.9, 133.6, 132.5(d,J=9.8 Hz), 132.0(d,J=2.9 Hz), 131.6, 131.4, 129.7(d,J=102.9 Hz), 128.7(d,J=12.3 Hz), 126.4, 125.5, 116.5(d,J=19.4 Hz);31P NMR(162 MHz, Chloroform-d)δ: 13.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C28H21NO2P+{[M+H]+}434.1310, found 434.1314。

2-三苯基膦亞胺葉立德-6,7-二甲基-1,4-萘醌(4b):紅色固體,收率84%, m.p.177～178 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.81～7.75(m, 7H), 7.59(s, 1H), 7.54～7.49(m, 3H), 7.48～7.43(m, 6H), 6.29(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.26(s, 3H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 185.1(d,J=3.2 Hz), 183.5(d,J=14.2 Hz), 143.3, 140.6, 132.4(d,J=9.9 Hz), 131.9(d,J=2.9 Hz), 130.5, 129.5, 129.4, 128.6(d,J=12.6 Hz), 127.6(d,J=91.3Hz), 116.4(d,J=20.0 Hz), 20.1, 19.7;31P NMR(162 MHz, Chloroform-d)δ: 12.9; HR-MS(ESI):m/zcalcd for C30H25NO2P+{[M+H]+}462.1623, found 462.1627。

2-三苯基膦亞胺葉立德-5,8-二甲基-1,4-萘醌(4c):紅色固體,收率87%, m.p.172～174℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.78(dd,J=12.3 Hz, 7.6 Hz, 6H), 7.53～7.49(m, 3H), 7.47～7.43(m, 6H), 7.23(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.11(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.28(s, 3H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 187.8(d,J=3.5 Hz), 186.0(d,J=13.5 Hz), 138.5(d,J=103.8 Hz), 137.1, 134.6, 132.5(d,J=9.8 Hz), 132.4, 131.7(d,J=2.9 Hz), 130.94, 130.9, 129.9, 128.5(d,J=12.3 Hz), 116.8(d,J=20.7 Hz), 23.1, 22.7;31P NMR(162 MHz, Chloroform-d)δ: 13.6; HR-MS(ESI):m/zcalcd for C30H25NO2P+{[M+H]+}462.1623, found 462.1617。

2-三苯基膦亞胺葉立德-5,6-二甲基-1,4-苯醌(4d):紅色固體,收率72%, m.p.163～166 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.79～7.70(m, 6H), 7.57～7.5(m, 3H), 7.48～7.42(m, 6H), 5.94(s, 1H), 1.96(s, 3H), 1.85(s, 3H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 187.4(d,J=2.7 Hz), 185.6(d,J=15.7 Hz), 154.7(d,J=4.7 Hz), 142.4, 137.0, 132.5(d,J=9.8 Hz), 131.9(d,J=2.9 Hz), 129.7(d,J=102.5 Hz), 128.7(d,J=12.3 Hz), 113.0(d,J=18.8 Hz), 77.4, 77.0, 76.7, 12.6, 12.3;31P NMR(162 MHz, Chloroform-d)δ: 12.5; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C26H23NO2P+{[M+H]+}412.1467, found 412.1466。

2-三苯基膦亞胺葉立德-1,4-蒽醌(4e):紅色固體,收率82%, m.p.212～215 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.50(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.96(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.84～7.78(m, 6H), 7.55～7.45(m, 11H), 6.50(s, 1H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 184.2(d,J=3.2 Hz), 183.1, 157.9, 134.6(d,J=129.0 Hz), 133.5, 132.5(d,J=9.9 Hz), 132.0(d,J=2.9 Hz), 130.4, 129.8, 129.7, 128.9, 128.7(d,J=12.4 Hz), 128.688, 128.1, 126.8, 118.7(d,J=20.9 Hz);31P NMR(162 MHz, Chloroform-d)δ: 18.6; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C32H23NO2P+{[M+H]+}484.1466, found 484.1457。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用疊氮化鈉作為疊氮化試劑時,通常使用N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑。但由于N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜均為高沸點溶劑,在后處理過程中難以完全除去,不利于反應(yīng)放大,因此在合成化合物3a的過程中,一系列低沸點的反應(yīng)溶劑被篩選(表1),結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)使用丙酮作溶劑時,能以92%收率得到疊氮化產(chǎn)物3a。此外,產(chǎn)物4a的穩(wěn)定性較差,易水解生成2-氨基-1,4-萘醌和三苯基氧膦,且隨著反應(yīng)時間的延長,收率下降明顯,當(dāng)在反應(yīng)體系中加入2.00 equiv無水硫酸鎂后,反應(yīng)收率得到了明顯提高(表2)。

表1 第2步反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 1 Condition optimization of the second step reaction

表2 第3步反應(yīng)條件優(yōu)化aTable 2 Condition optimization of the third step reaction

2.2 底物擴(kuò)展和反應(yīng)放大

在最佳反應(yīng)條件下,6,7-二甲基-1,4萘醌(1b)和5,8-二甲基-1,4-萘醌(1c)均能以良好收率得到最終的目標(biāo)化合物4b和4c(圖3)。1c可能由于目標(biāo)產(chǎn)物4d的共軛性減弱,使4d穩(wěn)定性減弱,反應(yīng)副反應(yīng)增加,收率降低明顯。此外,1,4-蒽醌(1e)也能適用于該反應(yīng),能以69%總收率得到目標(biāo)產(chǎn)物4e。為了考察該合成路線的放大效果,初始原料1a的用量被增加至30 mmol時,仍然能以74%總收率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a,說明該合成路線具有實際應(yīng)用價值。

圖3 底物擴(kuò)展Figure 3 Scope of substrates

本文利用1,4-醌類化合物為原料,通過溴代反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)和Staudinger反應(yīng),以中等到良好的收率合成了5種2-膦亞胺-1,4-醌類化合物。其中化合物4b～4e為新型化合物。該合成路線操作簡單,副反應(yīng)少,適合放大,具有實際應(yīng)用的前景。