李軍霞 河南宏力醫(yī)院藥學(xué)部,河南省長垣市 453400

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性疾病,具有致殘率高的特點(diǎn)。來氟米特是常規(guī)治療RA藥物,它是人工合成的免疫抑制劑,具有抗炎、抗風(fēng)濕活性,可抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞增殖,促進(jìn)RA患者病情改善,臨床證實(shí)單一應(yīng)用來氟米特治療RA的臨床效果并不理想,目前多在來氟米特用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物來提高治療效果[1]。司庫奇尤單抗是白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)信號通路抑制劑,可阻止IL-17表達(dá),并阻止其與軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等表面受體相互作用,對RA具有一定的治療效果[2]。目前,臨床關(guān)于司庫奇尤單抗治療RA的劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),本文旨在分析不同劑量司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療RA的臨床效果,為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2020年1月—2021年8月本院接收的RA患者120例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,各60例。A組男17例,女43例;年齡47～68歲,平均年齡(57.95±6.55)歲;BMI 19.5～27.8kg/m2,平均BMI(23.16±2.63)kg/m2;病程1～12年,平均病程(6.72±1.17)年。B組男15例,女45例;年齡46～68歲,平均年齡(56.03±6.57)歲;BMI 19～28kg/m2,平均BMI(23.57±2.71)kg/m2;病程1.5～12年,平均病程(6.80±1.23)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可對比性。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),均患者及其家屬知悉知情同意書中相關(guān)條例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)RA符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)肝、腎功能正常;(3)精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并惡性腫瘤;(2)合并傳染性疾病;(3)存在其他類型風(fēng)濕免疫疾病,如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等;(4)過敏體質(zhì);(5)合并活動性結(jié)核。

1.3 方法 2組均給予司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療方案。A組中來氟米特(蘇州長征—欣凱制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20060034,規(guī)格5mg)起始劑量50mg/次,1次/d,連續(xù)應(yīng)用3d后依據(jù)病情給予維持劑量,20mg/次,1次/d;給予司庫奇尤單抗(Novartis Pharma Schweiz AG,注冊證號S20190023,規(guī)格:1ml∶150mg)皮下注射75mg/次、1次/4周。B組中來氟米特用法用量同A組,皮下注射司庫奇尤單抗150mg/次、1次/4周。2組均連續(xù)治療2個月。

1.4 評價指標(biāo) (1)疼痛程度:分別在治療前、治療2個月采用視覺模擬評分法(VAS)[4]進(jìn)行評估,取10cm刻度直尺,讓患者指出可代表自身疼痛等級的刻度值,總分10分,評分越高,疼痛程度越重。(2)血清指標(biāo):分別在治療前、治療2個月采集所有患者空腹外肘靜脈血5ml,離心處理(3 500r/min,15cm半徑離心10min)后取血清,采用免疫比濁法測定血沉(ESR)、采用散射比濁法測定類風(fēng)濕因子(RF)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)水平。(3)骨代謝指標(biāo):分別在治療前、治療2個月采集所有患者空腹外肘靜脈血5ml,離心后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Ⅰ型膠原N端延長肽(P1NP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)水平。(4)不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后疼痛程度比較 2組治療前VAS評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組治療2個月VAS評分較治療前降低,且B組較A組降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后VAS評分比較分)

2.2 2組治療前后血清指標(biāo)水平比較 2組治療前血清指標(biāo)水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組治療2個月血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平較治療前降低,且B組較A組降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清指標(biāo)比較分)

2.3 2組治療前后骨代謝指標(biāo)比較 2組治療前血清P1NP、β-CTX水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組治療2個月的血清P1NP水平較治療前升高,血清β-CTX較治療前降低,且B組血清P1NP較A組升高,血清β-CTX水平較A組降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.4 用藥不良反應(yīng) 治療期間,A組無任何不良反應(yīng),B組2例出現(xiàn)鼻咽炎癥狀,間歇停藥后自行緩解,B組不良反應(yīng)發(fā)生率(3.33%)略高于A組(0.00%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.034,P=0.154)。

3 討論

來氟米特作為治療RA的常用藥物,可抑制二氫乳清脫氫酶的活性,從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成,抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞增殖,避免關(guān)節(jié)組織被過度活躍的免疫系統(tǒng)攻擊,改善RA患者病情,但單一應(yīng)用來氟米特治療RA較不理想。研究表明,血清IL-17水平在RA患者中明顯升高,且IL-17F基因位點(diǎn)rs763780的單核苷酸(SNP)多態(tài)性分布與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。IL-17是由輔助性T細(xì)胞17(Th17)分泌的促炎因子,可誘導(dǎo)多種趨化因子、細(xì)胞因子表達(dá),加劇滑膜炎癥反應(yīng)及骨質(zhì)破壞,促進(jìn)RA形成,因而,臨床認(rèn)為通過抑制IL-17信號通路可有效提高RA治療效果[6]。司庫奇尤單抗是一種IL-17A信號通路抑制劑,對RA具有一定的治療效果,但關(guān)于司庫奇尤在RA中應(yīng)用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此,系統(tǒng)分析不同劑量司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療RA的療效及安全性至關(guān)重要。

本文發(fā)現(xiàn),B組治療2個月時VAS評分低于A組,說明大劑量的司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特緩解RA的疼痛效果更好,可有效促進(jìn)RA病情改善。Blanco等[7]研究顯示,相較75mg司庫奇尤單抗,150mg司庫奇尤單抗治療RA效果更佳。150mg的司庫奇尤單抗可在短時間內(nèi)提高患者病變局部的血藥濃度,增強(qiáng)其對IL-17的抑制效果,降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)及其對關(guān)節(jié)周圍骨細(xì)胞的損傷程度,從而減輕RA患者的疼痛程度,促進(jìn)病情改善。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),B組治療2個月時血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平均低于A組,說明大劑量的司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特可有效改善RA患者的血清指標(biāo),抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析原因?yàn)樗編炱嬗葐慰箍蛇x擇性結(jié)合IL-17A并抑制IL-17A與其受體結(jié)合,抑制IL-17表達(dá),進(jìn)而抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放,降低機(jī)體的炎癥反應(yīng),減緩炎癥因子對機(jī)體的刺激,降低機(jī)體抗變性免疫球蛋白(IgG)水平,進(jìn)而降低機(jī)體內(nèi)ESR、RF等細(xì)胞因子水平。而大劑量的司庫奇尤單抗可強(qiáng)化藥理作用,提高其抗炎效果,因而其聯(lián)合來氟米特改善RA患者的血清指標(biāo)效果更好。

本文結(jié)果顯示,B組治療2個月的血清P1NP高于A組,血清β-CTX水平低于A組,說明大劑量司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療RA患者可有效改善骨代謝指標(biāo)。有研究證實(shí),IL-17A參與RA患者滑膜和軟骨細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系,其可促進(jìn)滑膜細(xì)胞分泌IL-6等促炎因子,誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng),而炎癥反應(yīng)可促進(jìn)骨軟骨細(xì)胞降解,抑制骨軟骨細(xì)胞合成。且IL-17可促進(jìn)滑膜細(xì)胞核因子-κβ受體活化因子配體表達(dá),激活破骨細(xì)胞,促使外周血單核細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞,因而RA患者骨代謝指標(biāo)常呈異常表達(dá)。司庫奇尤單抗可抑制IL-17表達(dá),避免IL-17與成纖維樣化膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等表面受體相互作用,促進(jìn)RA患者病情好轉(zhuǎn),改善其骨代謝指標(biāo)。大劑量的司庫奇尤單抗可提高RA病灶局部的血藥濃度,強(qiáng)化藥理作用,增強(qiáng)其對IL-17的抑制效果,進(jìn)而降低其對骨軟骨細(xì)胞的降解能力,促進(jìn)骨軟骨合成,進(jìn)而改善骨代謝指標(biāo)。本文中,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異,說明大劑量司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療RA安全性較好,不會增加用藥相關(guān)不良反應(yīng)率。

綜上所述,75mg、150mg的司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特治療RA患者的安全性相當(dāng),但相較75mg司庫奇尤單抗治療,150mg的司庫奇尤單抗聯(lián)合來氟米特可有效緩解RA患者的疼痛程度,抑制炎癥反應(yīng),改善其骨代謝指標(biāo)。