張玥熠 張玉塏 楊 青 袁昌麗

垂體腺瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的良性腫瘤之一,按照生長(zhǎng)狀態(tài)可分為侵襲性和非侵襲性,侵襲性垂體腺瘤常表現(xiàn)出惡性腫瘤的特性,會(huì)對(duì)周圍的諸多組織、結(jié)構(gòu)造成侵犯和破壞,且術(shù)后易復(fù)發(fā)。根據(jù)是否分泌激素,垂體腺瘤可分為功能性垂體腺瘤和無(wú)功能性垂體腺瘤,功能性垂體腺瘤會(huì)使患者出現(xiàn)相應(yīng)內(nèi)分泌異常的癥狀[1,2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)是一種具有廣泛生理作用的調(diào)控因子,可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、遷移、抗凋亡等。已有多項(xiàng)研究證實(shí),IGF-1在顱內(nèi)腫瘤中呈高表達(dá),且表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈明顯正相關(guān)[3～5]。本研究在前人研究的基礎(chǔ)上,聚焦于垂體腺瘤,旨在探討不同功能類型、不同最大徑、不同生長(zhǎng)狀態(tài)垂體腺瘤患者血清IGF-1水平的差異。

基于目前單純利用影像學(xué)表現(xiàn)在術(shù)前評(píng)估垂體腺瘤侵襲性的方式存在一定誤判及漏診的情況,本研究也對(duì)包含血清IGF-1水平在內(nèi)的相關(guān)因素進(jìn)行了與垂體腺瘤侵襲性的Logistic回歸分析比較,進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí),IGF-1作為術(shù)前評(píng)估垂體腺瘤侵襲性的新型指標(biāo)的可行性。既往研究證實(shí),膠質(zhì)瘤患者術(shù)后7～10天采血測(cè)得的IGF-1水平對(duì)比術(shù)前有顯著的降低[4]。因此,本研究對(duì)垂體腺瘤患者手術(shù)前后的血清IGF-1水平進(jìn)行比較,探討IGF-1是否能作為除影像學(xué)表現(xiàn)外監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的補(bǔ)充指標(biāo),旨在為今后垂體腺瘤的臨床診療工作提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料:選取2019年1月～2021年6月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的垂體腺瘤患者156例納入試驗(yàn)組,其中男性71例,女性85例;患者年齡20～65歲,平均年齡為45.50±18.00歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后病理證實(shí)為垂體腺瘤;②患者隨訪資料完整;③術(shù)后復(fù)查IGF-1者均在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期或哺乳期女性;②既往有肝臟、腎臟、甲狀腺等影響內(nèi)分泌激素水平疾病或其他重大疾病史;③接受過(guò)放療、伽馬刀治療或藥物治療者;④接受過(guò)可能導(dǎo)致垂體激素分泌異常的刺激。選取同期來(lái)院進(jìn)行健康體檢者22例作為對(duì)照組,其中,男性9例,女性13例;年齡26～64歲,平均年齡為45.95±11.13歲,對(duì)照組均已排除相關(guān)疾病。試驗(yàn)組和對(duì)照組的年齡、性別比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡:z=0.725,P=0.468;性別:χ2=0.165,P=0.684),具有可比性。

2.研究方法:使用低速冷凍離心機(jī)(KDC-2046,安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司)、全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(Autolumo A2000plus,鄭州安圖生物工程股份有限公司)及IGF-1檢測(cè)試劑盒(批準(zhǔn)文號(hào):豫械注準(zhǔn)20152400476),通過(guò)磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫法原理對(duì)血清IGF-1進(jìn)行檢測(cè)。試驗(yàn)組和對(duì)照組均在清晨空腹、安靜狀態(tài)下采集外周靜脈血,樣本3500r/min離心(離心半徑:8cm)后抽取上清液,將待測(cè)樣本正確放置后,啟動(dòng)儀器進(jìn)行檢測(cè)。使用Philip 3.0T磁共振掃描儀對(duì)患者進(jìn)行掃描,取仰臥位,采用頭頸線圈,進(jìn)行常規(guī)自旋回波序列矢狀位T1WI、T2WI和冠狀位T2WI以及T1WI增強(qiáng)掃描。在不同方位上對(duì)腫瘤的大小進(jìn)行測(cè)量,取最大值作為腫瘤最大徑(圖1)。

圖1 磁共振增強(qiáng)掃描

3.分組依據(jù):根據(jù)垂體腺瘤細(xì)胞分泌的激素類型進(jìn)行分組:生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、泌乳素細(xì)胞腺瘤、促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤、促性腺激素細(xì)胞腺瘤、零細(xì)胞腺瘤、雙激素細(xì)胞腺瘤和多激素細(xì)胞腺瘤[2]。根據(jù)垂體腺瘤的生長(zhǎng)狀態(tài)可分為侵襲性垂體腺瘤、非侵襲性垂體腺瘤。符合下列條件之一為侵襲性垂體腺瘤:①符合Knosp分級(jí)系統(tǒng)的3～4級(jí)[6];②術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯鄰近硬腦膜,或突破鞍底進(jìn)入蝶竇,或累及兩側(cè)海綿竇[7];③鞍底或鄰近硬腦膜的術(shù)后組織學(xué)檢查證實(shí)有腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。以上3個(gè)條件均不符合者歸為非侵襲性垂體腺瘤。結(jié)合磁共振成像測(cè)量所得最大徑及術(shù)后腫瘤病理標(biāo)本所得最大徑進(jìn)行分組:最大徑≤10mm者為垂體微腺瘤,最大徑為>10mm且<40mm者為垂體大腺瘤,最大徑≥40mm者為垂體巨腺瘤[9]。

結(jié) 果

1.不同功能類型的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結(jié)果顯示,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩兩比較,結(jié)果顯示,生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤組、雙激素和多激素細(xì)胞腺瘤組IGF-1水平明顯高于其余各組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其余各組間兩兩比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 不同功能類型分組與對(duì)照組的IGF-1水平比較

2.不同生長(zhǎng)狀態(tài)的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結(jié)果顯示,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。侵襲性垂體腺瘤組IGF-1水平高于對(duì)照組及非侵襲性組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);非侵襲性組和對(duì)照組IGF-1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 不同生長(zhǎng)狀態(tài)分組與對(duì)照組的IGF-1水平比較

3.不同腫瘤最大徑的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結(jié)果顯示,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩兩比較結(jié)果顯示,微腺瘤組、大腺瘤組、巨腺瘤組IGF-1水平均高于對(duì)照組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);巨腺瘤組IGF-1水平高于微腺瘤組、大腺瘤組,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);微腺瘤組與大腺瘤組IGF-1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 不同腫瘤最大徑分組與對(duì)照組的IGF-1水平比較

4.Logistic回歸分析評(píng)估垂體腺瘤侵襲性的影響因素:腫瘤最大徑、血清IGF-1水平是垂體腺瘤有侵襲性的影響因素(P<0.05),且腫瘤最大徑越大,IGF-1水平越高,提示垂體腺瘤有侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)越高(OR>1),詳見(jiàn)表4。同時(shí)將該Logistic回歸分析構(gòu)建為一個(gè)臨床預(yù)測(cè)模型,即列線圖(圖2),可利用該模型對(duì)不同垂體腺瘤患者的侵襲性發(fā)生概率進(jìn)行大致預(yù)測(cè)。

表4 影響垂體腺瘤侵襲性的相關(guān)因素分析

圖2 預(yù)測(cè)垂體腺瘤是否有侵襲性的列線圖

5.手術(shù)前后IGF-1水平比較:共有52例患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)均檢測(cè)了IGF-1水平,將手術(shù)前后均進(jìn)行IGF-1檢測(cè)的患者進(jìn)行自身前后配對(duì)比較,結(jié)果顯示,患者術(shù)前IGF-1水平高于術(shù)后,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表5。

表5 手術(shù)前后自身配對(duì)的IGF-1水平比較

討 論

IGF-1廣泛分布于人體各處,與人體的正常生長(zhǎng)代謝密切相關(guān),可發(fā)揮與胰島素類似的促進(jìn)合成代謝的作用,同時(shí)也參與了多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[10,11]。當(dāng)IGF-1與其受體結(jié)合后,胰島素系統(tǒng)被激活,隨之調(diào)控下游信號(hào)通路發(fā)揮其促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖、誘導(dǎo)與維持細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化和調(diào)控腫瘤侵襲及抗細(xì)胞凋亡的作用[12]。IGF-1除了促進(jìn)正常組織器官的生長(zhǎng),還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化及抗凋亡[13]。并且IGF-1能明顯提高腫瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、尿激酶型纖溶酶原活化因子及各類黏附分子的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的血管生成、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵襲等過(guò)程[14]。

盡管大多數(shù)垂體腺瘤都表現(xiàn)出良性腫瘤的特征,但仍有35%的垂體腺瘤會(huì)表現(xiàn)出侵襲性的生物學(xué)行為,多種治療方案聯(lián)合應(yīng)用也難以控制其生長(zhǎng)趨勢(shì)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),因此這類腫瘤在新版垂體腺瘤分類中被歸類為難治性垂體腺瘤[15]。鑒于目前垂體腺瘤逐年升高的發(fā)生率以及難治性垂體腺瘤在臨床工作中面臨的難題和挑戰(zhàn),IGF-1指標(biāo)的意義越來(lái)越受到關(guān)注[16]。

由于IGF-1較強(qiáng)的穿透性,可以順利通過(guò)血腦屏障進(jìn)入循環(huán)中,因此檢測(cè)血清中的IGF-1水平可反映出垂體腺瘤中IGF-1的表達(dá)情況。近年來(lái),大量有關(guān)IGF-1與垂體腺瘤的研究發(fā)現(xiàn),IGF-1在垂體腺瘤患者中有明顯高表達(dá),且其水平與腫瘤侵襲性有顯著相關(guān)性[17, 18]。IGF-1水平監(jiān)測(cè)已運(yùn)用在生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤引起的肢端肥大癥的診斷及治療評(píng)估中。但垂體腺瘤的功能分型眾多,IGF-1在其他分型垂體腺瘤的診療過(guò)程中的應(yīng)用價(jià)值尚缺乏充足的研究來(lái)證實(shí)。多數(shù)情況下垂體腺瘤的影像學(xué)征象典型而清晰,結(jié)合血清激素水平診斷不難,但當(dāng)腫瘤尚處于早期或影像學(xué)表現(xiàn)并不典型時(shí),對(duì)其侵襲性的評(píng)估往往容易出現(xiàn)疏漏,并且由于侵襲性垂體腺瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)的特性,早發(fā)現(xiàn)、早治療、及時(shí)隨訪以及對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確評(píng)估顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示,生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤組、雙激素和多激素細(xì)胞腺瘤組IGF-1水平明顯高于對(duì)照組及其余功能類型組,這一結(jié)果與以往的研究結(jié)論相符,可為臨床工作中對(duì)垂體腺瘤各個(gè)分型的鑒別診斷提供有價(jià)值的參考指標(biāo)。結(jié)果表明,最大徑>40mm的巨腺瘤,其IGF-1水平顯著高于微腺瘤和大腺瘤,因此,IGF-1水平對(duì)于間接評(píng)估腫瘤直徑有一定的價(jià)值。侵襲性垂體腺瘤患者的血清IGF-1水平顯著高于對(duì)照組及非侵襲性垂體腺瘤組,這與以往的研究結(jié)論相一致[19]。在血清IGF-1水平與垂體腺瘤侵襲性的回歸分析中也顯示,IGF-1水平是垂體腺瘤有侵襲性的影響因素,且IGF-1水平越高,侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)就越大,提示早期IGF-1顯著升高時(shí),應(yīng)警惕其侵襲性可能,這一結(jié)果可在一定程度上作為早期影像學(xué)表現(xiàn)尚不明顯時(shí)評(píng)估侵襲性的指標(biāo)。

本回歸分析所構(gòu)建的列線圖清晰直觀地反映了回歸模型的結(jié)果,可根據(jù)列線圖中對(duì)應(yīng)的評(píng)分情況對(duì)垂體腺瘤有侵襲性的風(fēng)險(xiǎn)概率做出大致的預(yù)測(cè),可在一定程度上輔助臨床醫(yī)生對(duì)患者的預(yù)后情況及治療方案做出大致判斷和決策。

既往研究發(fā)現(xiàn),垂體腺瘤患者手術(shù)前后IGF-1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能因術(shù)后采血時(shí)間與手術(shù)時(shí)間間隔太短導(dǎo)致[20]。因此本研究在設(shè)計(jì)時(shí),將術(shù)后檢測(cè)IGF-1的時(shí)間延長(zhǎng)至1個(gè)月內(nèi),獲得了手術(shù)前后的IGF-1水平有差異的結(jié)果。IGF-1作為一項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo),在術(shù)前預(yù)測(cè)、術(shù)中監(jiān)測(cè)、術(shù)后隨訪中相較于影像學(xué)檢查更易獲得,因此,IGF-1水平有作為監(jiān)測(cè)隨訪腫瘤侵襲性及復(fù)發(fā)指標(biāo)的巨大潛力,IGF-1在術(shù)后恢復(fù)正常水平后如果突然升高,則應(yīng)警惕腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

本研究由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不足,實(shí)驗(yàn)組中入組的均為進(jìn)行了垂體腺瘤手術(shù)的患者,其中腫瘤直徑偏大的病例占多數(shù),對(duì)后續(xù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果的客觀性產(chǎn)生了一定影響;同時(shí)本研究并沒(méi)有細(xì)化術(shù)后抽血檢測(cè)IGF-1的時(shí)間,希望今后能進(jìn)行更詳細(xì)、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆纸M,探討出術(shù)后IGF-1水平變化的具體時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

IGF-1作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn),其價(jià)值不僅在于作為一項(xiàng)隨訪監(jiān)測(cè)的指標(biāo),還有望成為一些中樞系統(tǒng)疾病的防治突破口和新的治療靶點(diǎn)[21, 22]。而IGF-1的作用還不僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng),越來(lái)越多的關(guān)于不同系統(tǒng)、器官、組織的研究均證實(shí)了IGF-1有作為可靠生物學(xué)標(biāo)志物在臨床診治和預(yù)后評(píng)價(jià)中發(fā)揮作用的巨大潛力,針對(duì)IGF-1/IGF-R信號(hào)通路中不同靶點(diǎn)的干預(yù)措施的探索還在不斷摸索中,相信今后IGF-1將具備更重要的臨床意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。