付亞威 張春雨 邵 將 吳俊杰 管 琪 欒新平

腦性癱瘓(cerebral palsy,CP)簡稱腦癱,是一種持續(xù)存在中樞性姿勢發(fā)育和運動障礙以及活動受限的綜合征,是由于胎兒或嬰幼兒時期腦部的非進行性損傷所致,合并智力低下、流涎、肌張力增高及軀體功能障礙等一系列臨床表現(xiàn)[1]。該病的發(fā)病機制尚未完全明確,其中免疫炎性細胞因子在其發(fā)病機制中的作用已有相關(guān)文獻報道。結(jié)果表明,腦性癱瘓兒童血清炎性細胞因子較正常兒童升高,且貫穿腦性癱瘓兒童的始終,并不會隨著年齡增長而有所改善,且在給予腦性癱瘓患兒干預(yù)治療后,炎性細胞因子能夠相對改善[2]。目前手術(shù)治療在腦性癱瘓治療中應(yīng)用廣泛,尤以頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓,其手術(shù)主要機制可能為改善顱內(nèi)血供、降低交感神經(jīng)興奮性及減少“興奮毒性”的影響[3]。本研究以50例行頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療的混合型腦性癱瘓兒童為研究對象,旨在探討手術(shù)前后腦性癱瘓兒童白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平變化及臨床癥狀改善情況,從而達到完善補充頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓的機制。

對象與方法

1.研究對象:選取2021年1～12月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的50例混合型腦性癱瘓兒童作為研究對象,均行頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療。50例混合型腦性癱瘓患兒中,男性31例,女性19例;年齡3～15歲,平均年齡為7.6歲。本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(倫理學(xué)審批號:20160302-14),所有研究對象均由其家屬簽署知情同意書。

2.納入與排除標準:納入標準:①根據(jù)2017年JAMA Pediatrics《腦性癱瘓早期精準診斷與早期干預(yù)治療進展》中國專家解讀,符合混合型腦性癱瘓的診斷標準[4];②年齡3～15歲;③生命體征正常,經(jīng)臨床評估符合手術(shù)適應(yīng)證,可耐受全身麻醉手術(shù)并且可以配合臨床查體;④家屬同意手術(shù)治療,知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書,依從性良好;⑤術(shù)后恢復(fù)良好,無發(fā)熱、感染等相關(guān)并發(fā)癥。排除標準:①非腦性癱瘓疾病引起的神經(jīng)、運動發(fā)育遲緩,如脊髓型肌萎縮、營養(yǎng)不良、重癥肌無力、進行性肌萎縮癥等;②患可能影響炎性細胞因子變化的疾病,如感染、血液病等;③家屬或患兒不配合,臨床資料不全。

3.手術(shù)操作步驟:全身麻醉生效后,墊高肩部,頭后仰偏向?qū)?cè),切口位于術(shù)側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)緣中下1/3處,沿頸橫紋長度約3.0cm橫行切口,常規(guī)消毒鋪巾后,逐層切開皮膚、皮下組織,切開頸闊肌,順胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè),依次順胸骨甲狀肌及肩胛舌骨肌間隙鈍性分離,打開頸動脈鞘后,暴露頸動脈,游離出頸動脈分叉部以下約4cm頸總動脈,充分暴露手術(shù)視野,于顯微鏡下環(huán)形剝脫頸總動脈外膜1周,長約4cm,其次分離迷走神經(jīng)與周圍組織,孤立迷走神經(jīng),保護頸靜脈及其他神經(jīng)血管,徹底止血,確認無活動性出血后,逐層關(guān)閉切口。

4.手術(shù)前后臨床癥狀觀察指標:(1)改良Ashworth痙攣評分[5]:0級:無肌張力增高;Ⅰ級:肌張力輕度增高,表現(xiàn)為檢測部位被動屈曲或伸展時出現(xiàn)卡住感和釋放感,或在關(guān)節(jié)活動范圍的最后部分出現(xiàn)輕微阻力;Ⅰ+級:肌張力輕度增高,表現(xiàn)為出現(xiàn)卡住感,并在其后的關(guān)節(jié)活動范圍全程內(nèi)(小于總范圍的1/2)有輕微阻力;Ⅱ級:關(guān)節(jié)活動范圍的大部分出現(xiàn)更為顯著的肌張力升高,但尚能夠輕松地進行受累部分的被動活動;Ⅲ級:肌張力顯著升高,被動運動困難;Ⅳ級:屈曲或伸展受累部位時僵硬。(2)教師流涎(teacher drooling scale,TDS)分級:飯后1h在患兒靜息狀態(tài)下對其進行評定:①級:不流涎;②級:少量或偶爾流涎;③級:不時地流涎,整天斷斷續(xù)續(xù)地流;④級:經(jīng)常流涎,但不成線;⑤級:口水流成線,常弄濕胸前衣物。(3)粗大運動功能分類系統(tǒng)(gross motor function classification system,GMFCS):第一程度:不受限制的步行;第二程度:受限制的步行;第三程度:使用手持的移動器材來步行;第四程度:受限制的自我移動能力,可采用電動式的移動方式;第五程度:用徒手推動的輪椅被載送。

5.材料與試劑:采集患兒術(shù)前及術(shù)后1周外周靜脈血各5ml,3000×g,離心10min。離心后取上層血清,并于-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IL-6、IL-10、TNF-α水平,所有試劑盒均購自上海江萊生物公司。每個標本檢測3次,取平均值為最終結(jié)果,檢測方案依據(jù)試劑盒說明操作。

結(jié) 果

1.手術(shù)前后血清TNF-α、IL-6、IL-10水平:與術(shù)前比較,術(shù)后患兒TNF-α、IL-6水平均降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);IL-10水平手術(shù)前后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 患者手術(shù)前后IL-6、IL-10及TNF-α比較

2.手術(shù)前后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度:與術(shù)前比較,術(shù)后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級均改善,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);GMFCS程度手術(shù)前后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。

表2 患者手術(shù)前后改良Ashworth痙攣評分、GMFCS程度、TOS分級比較[n(%)]

3.血清TNF-α、IL-6、IL-10與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度相關(guān)性分析:TNF-α術(shù)前及術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級呈正相關(guān),與GMFCS程度無相關(guān)性(P<0.05);IL-6、IL-10術(shù)前及術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度無相關(guān)性(P>0.05),詳見表3。

表3 TNF-α、IL-6、IL-10術(shù)前與術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度相關(guān)性分析

討 論

腦性癱瘓作為一種全球性疾病,其發(fā)生率和致殘率均較高,給家庭及社會帶來了沉重負擔(dān),對其發(fā)病機制及治療方法的研究,能夠較大改善患者的日常生活質(zhì)量。目前在腦性癱瘓的多種發(fā)病機制中,當(dāng)遭受感染及缺血、缺氧時,機體發(fā)生一系列免疫應(yīng)答反應(yīng),升高興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平,進一步增強神經(jīng)毒性從而出現(xiàn)及加重腦損傷,異常變化的細胞因子可對大腦發(fā)育產(chǎn)生損害從而可能導(dǎo)致腦性癱瘓[6]。目前認為,炎性細胞因子濃度異常升高可能是腦性癱瘓神經(jīng)組織損傷的中間介質(zhì)。研究表明,腦性癱瘓高危因素新生兒的血清炎性細胞因子水平異常升高,腦性癱瘓兒童血清中炎性細胞因子水平也高于健康同齡人[7]。因此,炎性細胞因子的高水平表達在腦性癱瘓早期過程就會出現(xiàn),并且會持續(xù)存在。

在腦缺血缺氧或感染等導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,刺激中性粒細胞及淋巴細胞導(dǎo)致TNF-α釋放增加,使中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞與血管內(nèi)皮細胞表面的黏附因子表達增加,提高血管內(nèi)皮細胞活性,改變血-腦脊液屏障通透性,從而炎性細胞因子更易到達神經(jīng)組織內(nèi),引起小膠質(zhì)細胞溶解及髓鞘損傷;同時血管內(nèi)皮細胞活化后,腦組織內(nèi)NO、前列腺素等分子釋放,促使活化的淋巴細胞穿過血-腦脊液屏障,在腦內(nèi)引起少突膠質(zhì)細胞破壞繼而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷[8, 9]。

本研究結(jié)果顯示,手術(shù)前后TNF-α水平均與改良Ashworth痙攣評分及TDS分級呈正相關(guān),說明TNF-α水平越高,臨床癥狀越嚴重,這在一定程度上可反映TNF-α水平越高臨床癥狀越嚴重,并且動態(tài)觀察TNF-α水平也能為改進治療方式提供依據(jù)。IL-6作為體內(nèi)最常見的炎性細胞因子之一,其作用機制廣泛。在腦性癱瘓中發(fā)揮的機制在于腦損傷后局部腦血流方式改變,加重缺血、缺氧,少突膠質(zhì)細胞祖細胞經(jīng)IL-6誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為星形膠質(zhì)細胞,引起白質(zhì)髓鞘化[6]。炎性細胞因子異常釋放增多會促進興奮性氨基酸、一氧化氮合酶和自由基的釋放,對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用;炎性細胞因子水平升高會引起體內(nèi)凝血系統(tǒng)改變,導(dǎo)致血小板活化聚集及內(nèi)皮細胞損傷,導(dǎo)致血栓形成,引起局部或大面積缺血缺氧后損傷腦白質(zhì)神經(jīng)元[10, 11]。

當(dāng)機體缺血缺氧及其他導(dǎo)致神經(jīng)損傷性疾病時IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子升高,機體啟動免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)以應(yīng)對損傷,抗炎性細胞因子則被釋放來限制持續(xù)或過度的炎性反應(yīng),從而發(fā)揮內(nèi)源性神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)作用[6]。IL-10作為體內(nèi)重要的抗炎性細胞因子,表達水平上調(diào),抑制巨噬細胞和樹突狀細胞分泌IL-6和TNF-α,從而減輕組織損傷;也可以通過促進自然殺傷細胞和CD8+T細胞的增殖和活性,以及促進B細胞的生存、增殖、分化和抗體產(chǎn)生來刺激免疫反應(yīng),在促炎攻擊后的小膠質(zhì)細胞中起到保護作用[12～14]。

目前腦性癱瘓治療方法尚無確切規(guī)范,主要以藥物、康復(fù)、手術(shù)為主。混合型腦性癱瘓是兩種及以上類型腦性癱瘓同時存在,其臨床癥狀嚴重,治療方法復(fù)雜,預(yù)后差。頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)最開始用于缺血性疾病,現(xiàn)已熟練運用到腦性癱瘓的外科治療中,起效快且效果穩(wěn)定[15]。1986年陳軒等采用頸總動脈外膜周圍交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫切除術(shù)治療110例腦性癱瘓[16]。近年來,手術(shù)治療對混合型腦性癱瘓癥狀改善效果明顯,且對于混合型腦性癱瘓目前手術(shù)方式只有頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)[3]。新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院作為國家明天計劃腦性癱瘓治療中心,開展此術(shù)式已逐漸成熟,并取得了一定療效。

流涎和肢體痙攣是混合型腦性癱瘓兒童最常見的臨床癥狀,對患兒吞咽功能、言語功能及肢體活動均有一定影響[17,18]。GMFCS程度是腦性癱瘓功能分類中最成熟的評估方法,能快速簡單反映腦性癱瘓兒童日?；顒幽芰Φ木C合功能評定[19,20]。本研究結(jié)果顯示,頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級均較術(shù)前改善,血清IL-6及TNF-α水平均較術(shù)前降低。提示頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療腦性癱瘓效果確切,可明顯改善流涎及痙攣程度,降低IL-6及TNF-α,抑制炎性反應(yīng)?？赡軝C制為通過切除頸總動脈外膜及周圍交感神經(jīng)網(wǎng),減弱交感神經(jīng)興奮性,同時間接提高迷走神經(jīng)興奮性,可使腦血管相應(yīng)擴張,增加大腦血供來改善腦缺血、缺氧狀態(tài),使處于一些臨近狀態(tài)或受損神經(jīng)元恢復(fù)相應(yīng)功能,引起局部腦分泌及代謝發(fā)生改變,由缺血、缺氧引起的炎性細胞因子釋放減少,加速炎性細胞因子代謝,減弱前列腺素、NO等對神經(jīng)元毒性,凝血系統(tǒng)改善,進一步改善大腦功能。

有研究顯示,通過對比手術(shù)治療前后經(jīng)顱彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn),大腦中動脈血液流速及血流量較前均有不同程度增加,并且隨著時間延長,臨床療效仍有不斷提高趨勢[3,21]。同時交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫并行迷走神經(jīng)孤立后,可進一步提高迷走神經(jīng)興奮性,改善由交感神經(jīng)過度興奮導(dǎo)致的肌肉興奮性增加,從而改善肢體痙攣及流涎癥狀。但手術(shù)后抗炎性細胞因子IL-10變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義,考慮時間較短,機體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)進一步反饋性改善作用發(fā)揮較晚,應(yīng)進一步延長觀察時間。GMFCS是作為評估腦性癱瘓患兒嚴重程度分級的重要方法,通過肌力、肌張力及髖膝踝關(guān)節(jié)活動度等綜合評估而成。腦性癱瘓患兒手術(shù)前后GMFCS程度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,考慮可能原因為本研究僅收集術(shù)后1周的血清樣本及術(shù)后1周GMFCS程度數(shù)據(jù),行頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)后1周可改善大腦血供、交感神經(jīng)效應(yīng)及影響體內(nèi)細胞因子變化,尚不能夠?qū)×瓣P(guān)節(jié)活動度等產(chǎn)生影響,但頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)對患兒GMFCS程度的遠期作用尚有待于研究考證,應(yīng)術(shù)后進行長期隨訪。

綜上所述,頸總動脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓療效確切,可有效降低體內(nèi)炎性細胞因子水平,進而改善臨床癥狀,尤其在改善肢體痙攣及流涎方面效果顯著,值得在臨床中進一步推廣。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。