朱莎 劉妮英 梁爽爽 肖新益

(湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,湖北 武漢 430010)

多囊卵巢綜合征 (Polycystic ovary syndrome,PCOS) 是一種多基因、多因素、全身性、炎癥性的內(nèi)分泌疾病,多發(fā)生于育齡期女性[1]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與代謝紊亂和下丘腦-垂體-卵巢軸 (HPOA) 功能障礙有關(guān),導(dǎo)致高雄激素血癥 (Hyperandrogenemia, HA)、高胰島素血癥/胰島素抵抗 (Insulinemia/insulin resistance,IR)、雌酮、促黃體激素 (Luteinizing hormone,LH) 和促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone,FSH) 比例失衡,進(jìn)而引起患者排卵障礙,造成不孕甚至閉經(jīng)[2-3]。促排卵劑來曲唑是一種芳香酶抑制劑,主要通過調(diào)節(jié)雌激素水平誘發(fā)排卵,目前是作為治療PCOS的一線用藥。地塞米松是一種長效的糖皮質(zhì)激素,可抑制腎上腺素分泌,增強(qiáng)卵泡對(duì)性激素的敏感性,減輕胰島素的抵抗,與促排卵劑合用可增強(qiáng)促排卵作用[4]。既往研究[5]發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-3(Galactose agglutinin -3,Galectin-3)是一種主要由巨噬細(xì)胞分泌的凝集素,在誘發(fā)胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用,在PCOS患者中其水平異常升高。熱休克蛋白70(Heat shock protein 70,HSP70)在蛋白質(zhì)折疊、分解和降解中起著重要作用,可在高溫或應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生[6]。本文擬探討來曲唑聯(lián)合地塞米松對(duì)PCOS患者血清Galectin-3及HSP70表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月—2021年6月在我院治療的PCOS患者220例為研究對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組,每組各110例。對(duì)照組中患者年齡25～35歲,平均(28.37±3.12)歲;BMI(23.31±2.50)kg/m2;胰島素抵抗指數(shù)為(2.28±0.63)周;觀察組中患者年齡27～34歲,平均(27.98±3.09)歲;BMI(23.52±2.46)kg/m2;胰島素抵抗指數(shù)(2.31±0.62)周。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均符合多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南介紹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②入組前3個(gè)月內(nèi)無相關(guān)藥物服用史。③伴隨胰島素抵抗(HOMA-IR:空腹胰島素水平*空腹血糖水平/22.5≥2.69)。④所有患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他內(nèi)分泌疾病。②心、肝、腎等重要臟器功能受損。③伴有腫瘤性疾病。④不能或者不愿意配合本研究。⑤臨床資料不完整者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者在經(jīng)期第5 d給予來曲唑片(產(chǎn)品名:芙瑞,生產(chǎn)廠家:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H19991001;規(guī)格:2.5 mg*10片)口服,1片/次,1次/d,連用5 d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用醋酸地塞米松片(產(chǎn)品名:仙琚醋酸地塞米松片,生產(chǎn)廠家:浙江仙琚制藥股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H33020822;規(guī)格:0.75 mg*100片/瓶)在月經(jīng)第一天口服,1片/次,1次/d,在排卵結(jié)束后停止服用(根據(jù)經(jīng)期計(jì)算排卵時(shí)間)。所有患者在用藥期間接受飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo),在治療后首次月經(jīng)結(jié)束后第 3 d 時(shí)經(jīng)B超檢查患者子宮內(nèi)膜厚度,根據(jù)實(shí)際情況給予雌二醇促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 激素水平的檢測(cè) 采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL,采集時(shí)間為分別于治療前月經(jīng)期第2 d和治療后月經(jīng)期第2 d(對(duì)于月經(jīng)紊亂者,行B超檢查,于優(yōu)勢(shì)卵泡消失時(shí)采血),將抽取的血液以3500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心后分離血清,放置在-80 ℃的冰箱中備用。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、雌二醇(Estradio,E2)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone,FSH)及總睪酮(Total,testosterone,TT)水平,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量3次,然后取平均值。

1.4.2 促排卵情況的檢測(cè) 與治療結(jié)束后觀察并記錄兩組患者的雌二醇用量、成熟卵泡個(gè)數(shù)以及最大卵泡直徑(測(cè)量方法:采用陰道超聲監(jiān)測(cè)﹐于經(jīng)期第10 d起,每2 d檢查1次,當(dāng)卵泡直徑達(dá)16 mm后每天1次直到排卵,當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡消失時(shí)為排卵日。卵泡直徑≥16 mm則判定為成熟卵泡。在排卵日前一天,測(cè)量優(yōu)勢(shì)卵泡最大切面,相互垂直的長短徑相加取均值為最大卵泡直徑)。

1.4.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前和治療后采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL,采集時(shí)間為月經(jīng)期第2 d(對(duì)于月經(jīng)紊亂者,行B超檢查,于優(yōu)勢(shì)卵泡消失時(shí)采血)早晨8點(diǎn),將抽取的血液以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心后分離血清,放置在-80 ℃的冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法檢測(cè)患者血清抗苗勒管激素(Anti Miillerian Hormone,AMH)、Galectin-3、Heat shock protein 70,HSP70及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)水平,所用試劑盒來自武漢華美公司。

1.4.4 妊娠情況 治療后兩組進(jìn)行產(chǎn)科隨訪,包括自然妊娠率(妊娠成功數(shù)/總備孕數(shù))以及早期流產(chǎn)(孕20周以內(nèi))事件。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察并記錄所有患者治療過程中胃腸道反應(yīng)、頭痛、乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、胰島素抵抗指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者激素水平改變 治療后兩組LH、E2及FSH較治療前均降低,而TT較治療前升高,且觀察組改變幅度高于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療后激素水平改變Table 2 Change of hormone levels between the two groups

2.3 兩組患者促排卵情況比較 觀察組患者的的E2用量低于對(duì)照組,成熟卵泡數(shù)量和最大卵泡直徑均高于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組患者的早期流產(chǎn)率無明顯差異(P>0.05);觀察組患者的妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患者促排卵情況比較Table 3 Comparison of ovulation induction between the two groups

表4 兩組患者妊娠情況比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of pregnancy status between the two groups

2.4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前兩組患者AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平無明顯差異(P>0.05),治療后兩組患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較Table 5 Comparison of serum index levels between the two groups

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應(yīng)、頭痛、乳房脹痛等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.021,P=0.885),見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]Table 6 The incidence of adverse reactions was compared between the two groups

3 討論

來曲唑可抑制雄激素及下丘腦-垂體軸,促進(jìn)性激素的分泌、誘發(fā)排卵,是治療PCOS的一線用藥[8]。

地塞米松屬于皮質(zhì)類固醇激素,不僅具有抗氧化應(yīng)激的作用,還有減輕胰島素抵抗、增強(qiáng)卵泡對(duì)性激素敏感性的作用[9]。本研究結(jié)果表明加用地塞米松治療,可促進(jìn)排卵及提高妊娠率?；颊叩腡T水平降低后,能增加卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性,在來曲唑使雌二醇水平增高的前提下,使LH峰值出現(xiàn),促進(jìn)卵泡排出,提高妊娠率。而聯(lián)合使用地塞米松,其能夠負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸,抑制腎上腺皮質(zhì)中雄激素的合成,降低雄激素水平,協(xié)調(diào)下丘腦LH及TT的分泌有關(guān)[10]。同時(shí)妊娠隨訪亦顯示,觀察組患者的妊娠率高于對(duì)照組。既往[11]在妊娠期血小板減少綜合患者中發(fā)現(xiàn),地塞米松可以促排卵,近期亦有報(bào)道[12]地塞米松與屈螺酮炔雌醇聯(lián)合對(duì)PCOS顯示出更好的妊娠預(yù)后,提示相比較于單獨(dú)使用屈螺酮炔雌醇,聯(lián)合地塞米松能夠提高妊娠率。

Galectin-3是一種半乳糖凝集素,存在于細(xì)胞質(zhì)中,在調(diào)節(jié)肥胖、葡萄糖水平及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。國外研究[13]發(fā)現(xiàn)PCOS患者Galectin-3水平較高,其表達(dá)水平與IR、雄激素水平、多毛評(píng)分呈正相關(guān)。HSP70 在氧化應(yīng)激反應(yīng)中常升高,具有抑制自由基釋放和炎癥細(xì)胞浸潤的作用,具有強(qiáng)大的抗炎特性[14-15]。AMH 是女性卵巢中小竇卵泡的產(chǎn)物,起到卵泡成熟的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)劑的作用。PCOS患者的特征是卵泡數(shù)量增加,過多的卵泡會(huì)產(chǎn)生更多的 AMH[16-17]。MCP-1也稱為趨化因子(CC-motif)配體2(CCL2),它在炎癥過程中起著至關(guān)重要的作用,吸引或增強(qiáng)其他炎癥因子/細(xì)胞的表達(dá)[18]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組。PCOS患者因胰島素抵抗及糖脂代謝異常導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài),其HSP70和MCP-1水平常升高。本研究中觀察組患者治療后HSP70、MCP-1水平降低可能與地塞米松減輕氧化應(yīng)激有關(guān)。地塞米松主要通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎性細(xì)胞的作用、抑制與炎性反應(yīng)相關(guān)的酶類等途徑減輕自由基的損傷來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。AMH、Galectin-3水平降低可能與來曲唑聯(lián)合地塞米松可減輕胰島素抵抗作用有關(guān)。許燕麗等[19]研究結(jié)果表明減輕胰島素抵抗可以顯著降低AMH表達(dá),PCOS患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗相關(guān),其治療效果也與胰島素抵抗水平密切相關(guān)[20]。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致體內(nèi)雄激素升高,加用地塞米松后減輕了患者的氧化應(yīng)激反應(yīng),體內(nèi)的高雄激素水平狀態(tài)改善,同時(shí)胰島素抵抗作用減輕。地塞米松本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合使用地塞米松對(duì)PCOS患者進(jìn)行抗炎治療可有效改善患者的胰島素抵抗,加速患者的康復(fù)進(jìn)程。

本次研究中觀察組和對(duì)照組總體安全性相近,表明聯(lián)合使用地塞米松對(duì)PCOS患者進(jìn)行治療不會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),藥物安全性高,可應(yīng)用于臨床。然而本研究局限性于研究樣本量較小及研究時(shí)間有限,后期可對(duì)患者進(jìn)一步隨訪,同時(shí)增加樣本量,增強(qiáng)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

來曲唑聯(lián)合地塞米松可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善胰島素抵抗及調(diào)節(jié)性激素水平,從而起到誘發(fā)排卵,提高妊娠率的作用,安全性高。但仍需擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步深入研究。