何永 莫國梁 康遷 皮光環(huán) 張家燕 鄧斌

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,四川 南充 637000;2.四川省婦幼保健院,四川 成都 610000)

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種常發(fā)生于5歲以下兒童并以全身血管炎為主要病變的急性自限性發(fā)熱疾病,其病變主要累及中小動脈,尤其是冠狀動脈,患者急性期可出現(xiàn)冠脈血栓、冠脈狹窄、心肌梗死、冠狀動脈瘤破裂甚至猝死,嚴(yán)重威脅著兒童健康,目前川崎病已取代風(fēng)濕熱成為引起發(fā)達(dá)國家兒童后天性心臟病的首位病因[1]。冠狀動脈病變(Coronary artery lesions,CAL)是該病對患者最大的危害,同時也是臨床醫(yī)生診斷川崎病的一項重要依據(jù),研究顯示引起川崎病冠脈病變的因素眾多,但相關(guān)的危險因素并非獨立存在,此外,川崎病在不同國家及地區(qū)具有不同的流行病特征,地區(qū)間患兒伴發(fā)的CAL的發(fā)生率不同,不同地區(qū)間川崎病CAL預(yù)測指標(biāo)可能也存在差異。本研究主要針對川東北地區(qū)兒童,通過全面篩選及分析來了解川東北地區(qū)川崎病冠狀動脈損的預(yù)測因素,以求對川東北地區(qū)川崎病的診斷及對冠狀動脈損傷及時有效的防治有一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院是川東北地區(qū)危重兒童救治中心,該院獲得的川崎病患兒臨床數(shù)據(jù)能夠反映該地區(qū)該病患兒整體情況。因此收集川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2015年1月-2018年12月收治的279例川崎病患兒臨床資料行回顧性分析。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核通過,且已經(jīng)簽署免知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①川崎病診斷明確,診斷參照日本川崎病研究協(xié)會2002年2月第5次修訂標(biāo)準(zhǔn)[2]。②病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①川崎病診斷不明確病例。②病例資料不完整者。冠狀動脈病變的判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:包括冠脈擴(kuò)張、冠狀動脈瘤(Coronary Artery Aneurysm,CAA)、冠脈狹窄及閉塞等。此外,心臟彩超提示冠脈壁增厚、毛糙、欠光滑也納入冠狀動脈病變范圍。

1.2 方法 收集279例KD患兒住院期間臨床資料,按照有無冠狀動脈病變,分為冠狀動脈病變組(79例,CAL組)和無冠狀動脈病變組(200例,NCAL組),對比兩組各項臨床指標(biāo):①一般資料:年齡、性別、發(fā)病季節(jié)。②臨床表現(xiàn):發(fā)熱、口唇改變(口唇皸裂,草莓舌,口腔黏膜充血)、球結(jié)膜充血(非化膿性)、多形性紅斑、頸淋巴結(jié)腫大(非化膿性)、肢端變化(指、趾端膜狀脫皮,手足硬腫及掌跖紅斑)、肛周脫屑。③實驗室檢查指標(biāo)(急性期):超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比例、血紅蛋白(HGB)、PLT、白蛋白(ALB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、降鈣素原(PCT)及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B1(apoB1)、血鈉、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(P-FDP)、凝血酶時間(TT)。④影像學(xué)檢查:超聲心動圖、胸片。⑤其他:病程中發(fā)熱總時間、IVIG耐藥人數(shù)、不完全川崎病人數(shù)等。對上述資料進(jìn)行整理歸納。

2 結(jié)果

2.1 納入患兒一般資料比較 279例KD中男177例,女102例,男女比1.74:1(177:102);年齡分布4個月(7歲6個月,中位年齡32個月。冠狀動脈病變79例(28.32%),無冠狀動脈病變200例(71.68%)。兩組患兒在性別、年齡、季節(jié)分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of general data of the two groups of children

2.2兩組患兒臨床表現(xiàn)比較 CAL組持續(xù)發(fā)熱時間較NCAL組更長,CAL組中發(fā)熱>10 d的患兒比例較NCAL組更高(均P<0.05);IVIG耐藥發(fā)生率、不完全川崎病出現(xiàn)率、川崎病各項典型表現(xiàn)的出現(xiàn)率在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組患兒在病程中出現(xiàn)KD典型臨床癥狀的數(shù)量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較Table 2 Comparison of clinical manifestations between the two groups

表3 兩組患兒KD典型癥狀數(shù)量比較Table 3 Comparison of the number of typical KD manifestations between the two groups of children

2.3 兩組患兒影像學(xué)檢查比較 CAL組心包積液發(fā)生率較NCAL組更高(P<0.05),兩組患兒胸片提示肺部炎變發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

2.4 兩組患兒實驗室指標(biāo)比較 CAL組PLT計數(shù)、FIB濃度顯著高于NCAL組(P<0.05),見表5。

表5 兩組實驗室指標(biāo)比較Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups of children

2.5 冠脈損傷獨立危險因素分析 對發(fā)熱時間>10 d、FIB濃度、PLT計數(shù)、心包積液、病程中持續(xù)發(fā)熱時間等單因素分析差異顯著的變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示FIB濃度增加、PLT計數(shù)增加、心包積液是KD伴發(fā)CAL的獨立危險因素,見表6。

表6 KD伴發(fā)CAL危險因素的Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for KD with CAL

2.6 ROC曲線計算各指標(biāo)AUC值和截斷值 通過ROC曲線計算FIB和PLT的AUC值和截斷值,FIB和PLT的AUC值分別為0.597、0.690,FIB和PLT的截斷值分別為4.54 g/L(靈敏度80.0%,特異度63.6%)、459×109/L(靈敏度44.2%,特異度86.5%),提示FIB≥4.54 g/L、PLT≥459×109/L可作為川崎病伴發(fā)CAL的獨立預(yù)測因素。見圖1、圖2。

圖1 FIB濃度預(yù)測川崎病伴發(fā)CAL的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of the fibrinogen to predict coronary artery lesions

圖2 PLT計數(shù)預(yù)測川崎病伴發(fā)CAL的ROC曲線Figure 2 The ROC curve of the PLT count to predict coronary artery lesions

3 討論

川崎病作為一種主要累及中小型血管的自限性免疫性疾病,常常伴發(fā)冠狀動脈病變,引起冠狀動脈擴(kuò)張或動脈瘤形成,嚴(yán)重者還可導(dǎo)致心肌梗死,甚至猝死,威脅著患兒的生命健康,因此,川崎病早期的診斷及治療很關(guān)鍵,而了解KD伴發(fā)CAL預(yù)測因素對于川崎病診斷和及時治療具有很大幫助。目前針對川崎病伴發(fā)CAL的危險因素研究較多,總結(jié)眾多研究結(jié)果主要有以下因素:CRP/Alb比值[4]、低鈉[5]、年齡<1歲[6]、脂質(zhì)譜失調(diào)[7]、男性[8-10]、持續(xù)發(fā)熱時間長[6,11]、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值大于3.5(NLR>3.5)[12],ESR增加[8]、CRP水平增加[12]、IVIG耐藥[13]、不完全川崎病[14]等。但是川崎病在不同國家及地區(qū)具有不同的流行病特征,不同地區(qū)間其伴發(fā)的CAL的發(fā)生率不同,因此用于預(yù)測川崎病伴發(fā)CAL的指標(biāo)可能也存在差異。

本次研究中發(fā)現(xiàn)急性期血小板計數(shù)增加是CAL的一項獨立危險因素,這與Zhou[15]的研究結(jié)果一致,進(jìn)一步構(gòu)建ROC曲線顯示,當(dāng)PLT>459×109/L時,其預(yù)測CAL的靈敏度為44.2%,特異度86.5%。血小板增多常見于各種急慢性炎癥,作為一種炎癥反應(yīng)產(chǎn)物,PLT被視為血管炎癥的主要參與者[16],血小板增多在KD患者急性及亞急性期很常見[17],且這一現(xiàn)象會持續(xù)很長一段時間。先前已有研究表明血小板活化程度也與CAL的發(fā)生率有關(guān)。還有研究顯示血小板計數(shù)會影響CAL持續(xù)時間[18]。PLT與血液中的免疫復(fù)合物相互作用而導(dǎo)致KD后的血管炎癥,可能是最終影響CAL發(fā)病的原因[19-20]。本研究還發(fā)現(xiàn)急性期KD患兒血液纖維蛋白原濃度(FIB)在冠脈病變組和無冠脈病變組存在顯著差異,Logstic回歸進(jìn)一步顯示FIB濃度是川崎病伴發(fā)冠脈病變的獨立危險因素,當(dāng)FIB>4.54 g/L時,其預(yù)測冠脈病變的靈敏度為80.0%,特異度為63.6%。FIB是在肝臟中合成的一種血漿蛋白凝血因子,與炎癥反應(yīng)和凝血功能密切相關(guān)[21]。有研究顯示血漿纖維蛋白原濃度升高與冠心病的發(fā)病、嚴(yán)重程度、預(yù)后都呈正相關(guān),纖維蛋白原可作為冠心病的獨立預(yù)測因子[22-23]。川崎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究[24]表明川崎病的發(fā)病可能與系統(tǒng)性血管炎導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)異常激活,血小板活化、聚集,使體內(nèi)處于高凝狀態(tài)有關(guān)。血小板、纖維蛋白原(FIB)都是凝血過程中的重要參與者,FIB是除紅細(xì)胞以外決定血液粘度的另一重要物質(zhì)。KD患兒血液內(nèi)FIB、血小板增加導(dǎo)致血液高凝狀態(tài),高凝狀態(tài)下易繼發(fā)冠脈血栓,在冠脈血管炎基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重冠脈損傷。

Schexnayder等[25]通過對17422例KD患者的多中心隊列研究顯示心包積液的發(fā)生率為3%,本研究數(shù)據(jù)顯示心包積液的發(fā)生率明顯高于3%,同時此次研究發(fā)現(xiàn)心包積液也是KD伴發(fā)CAL的危險因素,KD患兒心包積液可能是川崎病除血管以外的全身性免疫性炎癥表現(xiàn)之一,KD是一種全身性免疫系統(tǒng)疾病,除血管以外,病變還可累及包括心包在內(nèi)的全身多器官及組織,心包受累程度較輕者心臟彩超下積液不明顯,但在冠脈受損、心肌缺血的條件下可加重心包受累程度,積液量增加而被超聲發(fā)現(xiàn)。因此超聲下發(fā)現(xiàn)心包積液不但可以作為KD輔助診斷的指標(biāo),在一定程度上也可以作為預(yù)估冠脈損傷的潛在指標(biāo)。

4 結(jié)論

PLT計數(shù)、FIB濃度、心包積液是川東北地區(qū)KD患者并發(fā)CAL較好的預(yù)測因素。因此,對于川東北地區(qū)川崎病患兒急性期PLT計數(shù)增高、FIB濃度增加并伴有心包積液的患兒,應(yīng)及早給予治療,避免發(fā)生CAL而給患兒健康帶來嚴(yán)重傷害。