黃曉 王菱

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院腎臟風濕科,上海 200072)

高尿酸血癥是一種常見的嘌呤代謝性疾病[1-2],高尿酸血癥人群研究[1,3]結果顯示,尿酸高與多種代謝疾病相關,包括高血壓、2型糖尿病、慢性腎臟病和血脂異常等。既往研究[4]也提示高尿酸血癥是2型糖尿病患者出現心血管風險和慢性腎臟病的獨立危險因素。痛風是由高尿酸血癥引起的反復發(fā)作性關節(jié)炎、痛風石甚至關節(jié)畸形,同時可出現尿酸性腎結石以及腎臟病[5-6]。痛風同樣與心血管疾病的發(fā)生,心力衰竭(Heart Failure,HF)發(fā)作等不良結果相關[7-8]。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor,SGLT2i)通過阻斷腎臟近曲小管SGLT2受體,減少尿糖的重吸收,促進尿糖排泄,從而發(fā)揮降糖作用[9]。除降糖作用外,SGLT2i還有降壓、減重、腎臟保護和減低心血管不良事件等作用[10-13]。有研究[14-17]表明,SGLT2i也有助降低血清尿酸水平以及痛風的發(fā)病率。基于此,我們將從SGLT2i的臨床應用指征,SGLT2i降低血清尿酸水平及其作用機制,SGLT2i降低痛風風險及高尿酸血癥/痛風與SGLT2i在 HF中獲益的相關性方面進行詳細闡述。

1 SGLT2i臨床應用指征

SGLT2i目前在臨床上不僅用于2型糖尿病患者,也被批準用于非糖尿病的心力衰竭以及慢性腎臟病患者。近年前,鑒于多個大型臨床試驗中 SGLT2i 器官保護作用的一致性,《專家共識聲明:亞太國家使用SGLT-2抑制劑的臨床考量》列出了SGLT-2i的臨床適應證,見表1[18]。

表1 SGLT2i的臨床適應證[18]Table 1 Clinical indication of SGLT2i

2 SGLT2i能降低血清尿酸水平

在對各類SGLT2i藥物的臨床研究發(fā)現,多種SGLT2i(卡格列凈、恩格列凈、達格列凈等)均可降低血尿酸水平,降低幅度約在0.3～1.4 mg/dL(18～84 μmol/L)左右[14,15,19-21]。

在2型糖尿病相關研究中,卡格列凈一項納入了超萬例患者的研究[19],平均年齡63歲,36%為女性,平均血尿酸水平為348.9 μmol/L,分析發(fā)現,與安慰劑組相比,卡格列凈治療組平均血清尿酸水平顯著下降約23.3 μmol/L,血尿酸降低了約6.7%。恩格列凈的一項臨床研究[15]結果顯示在血尿酸≥7.0 mg/dL(約420 μmol/L)患者中,恩格列凈的降尿酸幅度顯著高于血尿酸<7.0 mg/dL的患者(-0.56vs-0.3 mg/dL),提示血尿酸越高,SGLT2i降尿酸效果越明顯。另一項Meta分析[21],結果顯示,隨訪多種SGLT2i降尿酸作用均可維持2年以上,提示 SGTL2i有著長效且穩(wěn)定的降血尿酸作用。然而,有研究[14]顯示SGLT2i的降尿酸效果并不能與促尿酸排泄類藥物疊加。在非糖尿病研究中,SGLT2i 同樣也體現出降尿酸作用。在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列凈使用4周后能顯著降低慢性心力衰竭患者的血清尿酸水平,且基線血尿酸水平越高,恩格列凈降尿酸效果更顯著。近年來,新英格蘭雜志公布了兩項達格列凈相關的3期臨床試驗結果(DAPA-HF和DELIVER)[23-24]顯示:與安慰劑相比,達格列凈在12個月內將血清尿酸水平降低了0.84 mg/dL (95% CI -0.93至-0.74,P<0.001)[25];不管是在痛風組還是非痛風組,達格列凈較安慰劑能降低啟動降尿酸治療的風險[20]。然而,就降尿酸藥物啟用率而言,依據痛風治療指南[2,26-27],所有痛風緩解期患者均應啟用該項治療。而此兩項臨床研究僅比較了啟用率,卻未給出入組患者未啟用的原因,因而是否與降尿酸藥物不能耐受、醫(yī)生/患者主觀因素或痛風急性發(fā)作相關不得而知。因此,降尿酸啟用率的相關分析不推薦參考。而達格列凈的使用是否能降低降尿酸藥物的用量,此兩項試驗未能有所提示,有待新的研究證實。

3 SGLT2i降低血清尿酸水平的作用機制

目前SGLT2i 的降尿酸機制尚不十分清楚,主要認為SGLT2i可促進尿酸排泄,也能抑制尿酸生成,從而發(fā)揮降尿酸的作用。 SGLT2i 促進腎臟排泄尿酸可能與多種腎小管轉運蛋白的作用密切相關,其中研究較多的是葡萄糖轉運蛋白9(Renal glucose transporter 9,GLUT9)[28]以及尿酸鹽重吸收轉運子1(Renal urate transporter 1,URAT1)[29-30]。GLUT9是一種葡萄糖轉運蛋白,在近端小管的頂端和基底膜上均有表達,有助于腎小管葡萄糖及尿酸的重吸收[31]。多項研究[14,32-33]表明,SGLT2i阻斷腎臟近曲小管SGLT2受體,從而導致尿中葡萄糖排泄增加,隨后糖尿刺激由GLUT9介導的腎小管細胞頂膜尿酸交換增加,導致尿酸排泄增加,從而降低血清尿酸水平。有動物研究[34]表明,在GLUT9腎臟特異性敲除的小鼠中,卡格列凈仍能促進尿酸排泄以及降低血尿酸水平。這一結果提示,卡格列凈有除抑制GLUT9以外的促尿尿酸排泄機制。相反,URAT1,一種尿酸重吸收轉運蛋白[14],當SGLT2i導致尿糖升高時,近端小管頂端膜上的URAT1作用被抑制,會導致URAT1介導的尿酸重吸收減少,從而降低血尿酸水平[35]。且SGLT2i也可以通過降低血清胰島素濃度,間接抑制URAT1對尿酸的重吸收,從而達到降尿酸的效果[36]。另外,SGLT-2i導致尿糖升高也能刺激腎小管細胞頂膜上NPT1/NPT4和MRP4/ABCG2運輸的尿酸排泄增加[36]。

除此之外,有研究[37]顯示,SGLT2i通過阻斷SGLT2在近端小管頂端對葡萄糖的重吸收來降低血糖,同時能激活sirtuin-1,抑制黃嘌呤氧化酶,從而減少尿酸的產生。另外sirtuin-1能通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ/共激活因子α (PGC-1α/PPARγ)途徑激活ABCG2,促進腸道尿酸的排泄,從而起到降尿酸的作用[38]。

4 SGLT2i有助抑制痛風發(fā)生

多種SGLT2i除了能降低血清尿酸水平,同樣也能減低痛風發(fā)作的風險[23,39-41]。恩格列凈的一項臨床研究[15]中,納入了基線未服用消炎鎮(zhèn)痛類抗痛風藥物的6 607例2型糖尿病患者,其中安慰劑組有5.2%的患者經歷了痛風發(fā)作或進行了抗痛風治療,而聯合恩格列凈組則為3.6%,較安慰劑組顯著減低,兩組對應的發(fā)生率為21.6vs14.1每1000人年。研究[15]顯示,兩種恩格列凈劑量(10 mg或25 mg) 降低痛風發(fā)作的作用相似。同樣,在基線血尿酸水平低于或大于6.0 mg/dL(或7.0 mg/dL)的患者中,恩格列凈降低痛風發(fā)作的作用也相似?？ǜ窳袃粢豁椦芯縖19]提示,與安慰劑組相比,卡格列凈組患者發(fā)生首次痛風發(fā)作風險顯著降低47%,即使將復發(fā)事件包含在內,以上結果仍相似,均提示卡格列凈不僅能降低痛風發(fā)作頻率,還能降低痛風發(fā)生率。另外,在非糖尿病研究中,SGLT2i同樣能顯著降低痛風發(fā)作風險。在DAPA-HF和DELIVER這兩項研究中,所有10 926例基線時未使用秋水仙堿的患者,在隨訪期間達格列凈組秋水仙堿啟用率為每1000例年3.9(2.9～5.3)例,而安慰劑組秋水仙堿啟用率為每1000例年7.2(5.7～9.0)例。由此可見:與安慰劑相比,達格列凈能顯著降低痛風急性發(fā)作的頻率。在痛風相關亞組的分析中,不管是痛風組還是非痛風組中,達格列凈較安慰劑更能降低秋水仙堿的啟用率,即降低了痛風急性發(fā)作的風險[20,23-24]。同樣,在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列凈的使用同樣能使臨床相關的高尿酸血癥事件(定義為急性痛風發(fā)作、痛風性關節(jié)炎發(fā)作和開始降尿酸治療的復合發(fā)作)的風險降低32%。

目前主要認為SGLT2i降低痛風風險的可能機制與降低血尿酸有關[42]。此外,有一項Meta分析[43],結果顯示SGLT2i可顯著降低T2DM或HF患者痛風發(fā)作的風險,但與降尿酸作用的相關性分析并未發(fā)現明顯統(tǒng)計學意義,提示SGLT2i存在其他抗痛風機制。有研究[44]表明SGLT2i能通過增加循環(huán)β-羥基丁酸水平,減弱高尿酸血癥高?；颊逳LRP3的活化,提示SGLT2i可通過抗炎作用降低痛風發(fā)作的風險。

5 SGLT2i對HF的保護作用獨立于高尿酸血癥和痛風之外

SGLT2i有著保護心衰、降低血尿酸水平以及降低痛風發(fā)作的作用,高尿酸血癥和痛風是HF患者的常見合并癥,且與心衰發(fā)作住院率增高、心血管事件發(fā)生、死亡率增加等不良結果相關[8,10]。但SGLT2i對HF的保護作用是否與其對尿酸及痛風的影響相關尚不清楚。

EMPEROR-Reduced試驗納入了射血分數降低的HF患者,根據基線血尿酸水平將其分層,分析結果顯示,恩格列凈對主要復合終點(心血管死亡或因HF惡化住院)的作用不受血尿酸水平的影響,恩格列凈在不同血尿酸水平患者中的獲益相似[22]。在DAPA-HF和DELIVER臨床研究中,雖然與安慰劑相比,達格列凈能更好地降低痛風組和非痛風組心衰惡化或心血管死亡的風險,但兩組的降低程度在痛風/非痛風組間并無明顯差別。結果同樣顯示,達格列凈對HF的治療效果以及對心血管的保護作用并不受痛風影響[20]。目前僅有此兩項RCT研究結果提示:SGLT2i對HF的保護作用獨立于痛風和高尿酸血癥之外。因此,關于降尿酸作用對HF的影響仍需要進一步探究。

6 小結與展望

SGLT2i可用于控制2型糖尿病、抗心力衰竭以及保護慢性腎臟病,同時臨床研究顯示SGLT2i也能降低血清尿酸水平和痛風發(fā)作。SGLT2i主要是通過促進腎臟/腸道的尿酸排泄以及抑制尿酸生成發(fā)揮降尿酸作用。SGLT2i對心衰的保護作用獨立于高尿酸血癥和痛風之外。雖然SGLT2i 在高尿酸及痛風中的作用仍需要更多的研究闡明,但對于合并有高尿酸血癥或痛風的2型糖尿病患者、心力衰竭以及慢性腎臟疾病患者,SGLT2i將是一個不錯的治療選擇。