武建 王連才 王亞峰 杜長順 肖建安

肝細胞癌(HCC)是消化系統(tǒng)中常見惡性腫瘤[1]。長久以來,乙型肝炎病毒(HBV)感染是國內(nèi)HCC的主要致病因素。隨著物質(zhì)水平提升、飲食結(jié)構(gòu)重塑,糖脂代謝異常相關(guān)疾病發(fā)病率日益趨高,代謝類疾病或可能在今后逐步成為國內(nèi)HCC的主要發(fā)病原因。代謝綜合征(MetS)是糖脂代謝紊亂的臨床綜合表現(xiàn),流行病學研究顯示MetS發(fā)生率逐年增多。伴有Mets的病例同時罹患心腦血管疾病、下肢深靜脈血栓等疾病的風險顯著升高[2-3]。此外,類似的現(xiàn)象也可以在直腸、乳腺及胰腺等惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)[4]。研究表明,MetS與HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌存在密切關(guān)聯(lián)。目前,MetS與肝硬化乃至于肝臟惡性腫瘤的相互作用機制尚未探明。既往觀點認定肝臟惡性腫瘤的發(fā)生可能與內(nèi)臟脂肪組織過多有關(guān),導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強,驅(qū)使肝實質(zhì)損害,從而形成利于腫瘤生長的微環(huán)境[5]。 目前,考慮到HBV相關(guān)肝硬化的背景,MetS的存在可能導(dǎo)致肝臟經(jīng)歷第二次打擊,隨著MetS發(fā)病率愈來愈高,疊加MetS對HBV相關(guān)HCC的影響越來越受到關(guān)注,本研究旨在探索該問題。

資料與方法

一、 研究對象

回顧2013年1月—2018年6月接受治療的HCC患者113例,其中男性、女性分別為89例、34例,年齡52(43, 60)歲。HCC、MetS符合相關(guān)要求[6-7]。納入標準：①經(jīng)影像或病理學確診;②乙型肝炎表面抗體陽性。排除標準：①接受射頻消融、經(jīng)皮乙醇消融、微波消融或聯(lián)合治療;②接受其他抗HCC治療;③手術(shù)切緣陽性、BCLC分期C期,存在淋巴結(jié)受累或肝外侵犯。根據(jù)HCC合并MetS與否分為MetS組、非MetS組。

二、 治療方法

術(shù)前通過超聲確定腫瘤狀態(tài),具體肝切除術(shù)操作參見既往文獻[8],根據(jù)出血情況判斷是否采取肝門阻斷以控制出血,清掃周圍脂肪組織和淋巴結(jié)。

三、 觀察指標

采用LH-750型血細胞分析儀(Beckman Coulter, USA)檢測血細胞;TBA-120FR型生化分析儀(Toshiba, 日本)檢測血生化指標;同時采集影像、手術(shù)等相關(guān)信息。術(shù)后1個月定期隨訪,接下來3年內(nèi)每隔3個月進行隨訪,隨后每半年隨訪1次,研究終點是總體生存率和無復(fù)發(fā)存活率。

四、 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。采用t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗或卡方檢驗作單因素分析,Log-rank檢驗比較組間總體生存率、無復(fù)發(fā)存活率的差異。α=0.05。

結(jié) 果

一、 MetS組、非MetS組臨床資料比較

兩組年齡、性別、BMI、WBC、中性粒細胞、肝硬化以及脂肪性肝炎等差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表1)。

表1 MetS組、非MetS組臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

二、MetS組、非MetS組手術(shù)資料比較

MetS組中肝衰竭、高血糖、Clavien-Dindo分級以及綜合并發(fā)癥指數(shù)與非MetS組比,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表2)。

表2 MetS組、非MetS組手術(shù)資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

三、 預(yù)后評價

中位隨訪時間為42(4, 60)個月,其中MetS組、非MetS組5年總體生存率為63.4%(26/41)、80.5%(58/72),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=-4.023,P<0.05);MetS組、非MetS組無復(fù)發(fā)存活率為51.2%(21/41)、63.9%(53/72),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=-5.795,P<0.05)。

討 論

由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整,MetS已經(jīng)成為全球性的流行病。它除了增加心腦血管意外的風險外,還與多項惡性實體腫瘤的發(fā)展密切相關(guān),造成全身性代謝障礙[9]。考慮到MetS帶來的影響,HCC合并MetS患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高且較為嚴重。施行肝切除術(shù)后,肝細胞易受損傷,尤其是在出現(xiàn)肝硬化后。病毒性肝炎合并MetS時存在著兩種不同的肝病背景,這可能是導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生率高的原因。Wang等[10]報道,MetS會加速慢性感染患者肝臟疾病的進展,并協(xié)同誘導(dǎo)進展為肝硬化,證明MetS和病毒性肝炎的相互加強作用。高血糖是術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的常見現(xiàn)象。由于MetS的存在,HCC術(shù)后血糖調(diào)節(jié)紊亂[11]。

就生存預(yù)后而言,MetS的存在對患者有著負面影響,這與較高水平的炎癥、胰島素抵抗以及特定的腫瘤生物學行為有關(guān)。與非MetS組相比,MetS組患者WBC、中性粒細胞計數(shù)較高,表明全身炎癥水平較高,與以前的研究報道一致[12]。較高水平的全身性炎癥狀態(tài)通常與HCC的預(yù)后呈負相關(guān)。類似地,中性粒細胞凋亡后形成的中性粒細胞細胞外陷阱促進了NAFLD的炎癥過程以及HCC的發(fā)展,揭示了中性粒細胞、MetS以及HCC之間的潛在聯(lián)系[13]。胰島素抵抗作為MetS的核心機制,也在HCC中發(fā)揮重要作用[14]。有研究證實,HBV相關(guān)的HCC與胰島素-IGF-1/IGFBP功能失調(diào)有關(guān),IGF2過度表達加速了肝臟腫瘤的形成,此外胰島素抵抗也影響著HCC的復(fù)發(fā)[15]。另外,胰島素抵抗還與HCC的治療耐藥性有關(guān)。總之,HCC合并MetS帶來了更為復(fù)雜的肝臟炎癥環(huán)境,并導(dǎo)致相對較差的治療結(jié)果。

綜上,HCC合并存在MetS時術(shù)后并發(fā)癥嚴重程度增加,總體生存情況惡化,提示需要更為謹慎地面對HCC患者的代謝紊亂。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。