劉敏 李莉

作者單位：563000 貴州 遵義醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院(劉敏);遵義醫(yī)科大學(xué)黔西南附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(李莉)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤,它發(fā)生在肝臟,是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大主要原因。同時(shí),隨著時(shí)間的推移,其發(fā)病率和病死率也在逐步上升[1]。炎癥是引起HCC的主要危險(xiǎn)因素之一,當(dāng)肝臟受到感染、損傷或其他刺激時(shí),會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng),長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和死亡,增加了肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Srivastava等[2]研究表明,炎癥過程中的一種細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6),在HCC的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。IL-6是由炎癥細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,可以加劇炎癥反應(yīng)。同時(shí),IL-6也能夠直接影響肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而促進(jìn)HCC的形成和發(fā)展。因此,控制肝臟炎癥反應(yīng),減少IL-6的分泌可能有助于預(yù)防和治療HCC。本文梳理和總結(jié)了近年來的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)IL-6在HCC中的生物學(xué)意義、預(yù)后和治療方面進(jìn)行了歸納和總結(jié),以期為臨床提供更有價(jià)值的參考。

一、IL-6在HCC進(jìn)展中作用

IL-6是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子,除了對(duì)肝癌細(xì)胞本身產(chǎn)生影響外,還可促進(jìn)肝癌周圍的非癌細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[3],從而進(jìn)一步促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。具體來說,IL-6的經(jīng)典傳導(dǎo)途徑是通過與IL-6受體(IL-6R)結(jié)合,觸發(fā)與該受體相關(guān)的Janus激酶(JAK),刺激磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)啟動(dòng)下游發(fā)揮作用信號(hào),可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。IL-6還可通過結(jié)合可溶性IL-6R(sIL-6R)形成復(fù)合物,并與細(xì)胞表面的gp130結(jié)合,激活反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制 p53 和增強(qiáng) β-連環(huán)蛋白來防止 DNA 損傷誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡激活和腫瘤增殖,可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖以促進(jìn)腫瘤血管生成[5]。IL-6/STAT3 可能是一個(gè)很有前途的預(yù)防和治療癌癥的生物靶點(diǎn)。PI3K/Akt/mTOR 通路是 HCC 中由 IL-6 激活的另一個(gè)下游信號(hào)通路[6],肝細(xì)胞特異性 PI3K 的過度表達(dá)可導(dǎo)致脂肪變性和脂質(zhì)積累,加速腫瘤形成[7],并已被證明可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程誘導(dǎo)腫瘤起始細(xì)胞的擴(kuò)增,并與HCC的復(fù)發(fā)、化療耐藥等相關(guān)[8],已經(jīng)出現(xiàn)了很多PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路不同致癌位點(diǎn)的分子靶向治療藥物[9]。此外,IL-6 還可激活核因子 kappa B (NF-κB) 通路[10],該通路可調(diào)節(jié)炎癥、免疫和細(xì)胞存活相關(guān)基因的表達(dá)。總之,IL-6在HCC中的發(fā)病機(jī)制是涉及多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,需要進(jìn)一步的研究來闡明 IL-6 在 HCC 發(fā)病機(jī)制中的復(fù)雜作用,并開發(fā)能夠有效調(diào)節(jié) IL-6 信號(hào)通路的新型靶向療法。

二、IL-6在HCC預(yù)后中的作用

早期HCC的治療選擇取決于腫瘤的大小和位置及潛在的肝功能。手術(shù)切除腫瘤是早期 HCC 的首選治療方法,其他治療方法包括肝移植、局部消融療法、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù) (transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 或免疫治療等[11],以減緩疾病的進(jìn)展并緩解癥狀。甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)是肝癌的傳統(tǒng)標(biāo)志物之一[12],但其靈敏度較低[13],無(wú)法滿足預(yù)后評(píng)估的需要。因此,越來越多的研究致力于探索新型標(biāo)志物,作為代替或結(jié)合AFP進(jìn)行肝癌預(yù)后評(píng)估的指標(biāo),其中IL-6是一種有效的選擇。作為一種細(xì)胞因子,IL-6對(duì)肝癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥等生物學(xué)行為具有重要調(diào)節(jié)作用,因此其表達(dá)水平與肝癌的預(yù)后評(píng)估相關(guān)性更強(qiáng)[14]。與AFP不同,IL-6在各種類型肝癌中均具有高表達(dá)趨勢(shì)[15,16],因此其在肝癌預(yù)后評(píng)估中具有不可替代的優(yōu)勢(shì),可作為監(jiān)測(cè)疾病預(yù)后和評(píng)估治療效果的重要生物標(biāo)志物。

(一) IL-6在HCC肝根治清除術(shù)后的預(yù)后作用 肝根治清除術(shù)是 HCC 的常見治療選擇,IL-6在HCC肝根治清除術(shù)后的預(yù)后作用已得到廣泛研究。早期研究發(fā)現(xiàn),血清IL-6水平升高與HCC患者的腫瘤大小和不良預(yù)后呈正相關(guān)[17]。Yang等[18]進(jìn)一步觀察到 HCC 中較低水平的 IL-6 表達(dá)可延長(zhǎng)總生存期 (overall survival,OS),并降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。雖然Tao等[19]研究也表明,相較于血清IL-6低水平患者,術(shù)前血清IL-6水平升高患者的OS較低,但是與之前的研究不同,該研究表明血清 IL-6 水平與腫瘤大小無(wú)顯著相關(guān)性。有趣的是,該研究亞組的分析表明,血清 IL-6 水平可有效預(yù)測(cè) HCC 復(fù)發(fā),無(wú)論是孤立性腫瘤還是多發(fā)性腫瘤。然而在多變量回歸分析中,血清IL-6水平與HCC復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)沒有顯著改變,這可能是IL-6 與腫瘤復(fù)發(fā)之間存在復(fù)雜的聯(lián)系有關(guān)。此外,IL-6 水平已被證明可用于預(yù)測(cè)肝根治清除術(shù)后對(duì)輔助治療的反應(yīng)[20],但仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來驗(yàn)證這一假設(shè)。除血清水平外,HCC 組織中 IL-6 的表達(dá)也被證明是肝根治清除術(shù)后的預(yù)后因素。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)HCC 組織中 IL-6 高表達(dá)患者在肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高,是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。總之,IL-6 是 HCC 肝根治清除術(shù)后潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。肝切除術(shù)后血清 IL-6 水平升高及 HCC 組織中 IL-6 的高表達(dá),與 HCC 患者較差的預(yù)后相關(guān)。IL-6水平的測(cè)量可能有助于預(yù)測(cè)HCC患者肝根治清除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)輔助治療。

(二)IL-6在HCC TACE治療后的預(yù)后作用 TACE 是無(wú)法切除的 HCC 患者的常見治療選擇,已有研究將IL-6 作為這些患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。Lee等研究表明,TACE 治療前血清 IL-6 水平與 HCC 患者的不良預(yù)后相關(guān)[22]。Loosen等[23]發(fā)現(xiàn)與 IL-6 水平較低的患者相比,TACE治療前 IL-6 水平較高患者的OS較短,但該研究納入樣本量相對(duì)較小,需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。此外,由于該研究是觀察性研究,存在其他未考慮到的因素,因此可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。近期Huang等[24]指出,接受 TACE 治療前IL-6 水平升高的 HCC 患者的無(wú)進(jìn)展生存期更差,其腫瘤大小與血清 IL-6水平呈正相關(guān),多變量分析顯示,血清 IL-6水平升高是無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;但該研究并未對(duì)IL-6進(jìn)行更深入的分析,只是提及其與其他少數(shù)指標(biāo)的相關(guān)性,沒有分析其他已報(bào)道與 HCC 相關(guān)的細(xì)胞因子(如 TGF-β、TNF-α、IFN-r、IL-1、IL-8、IL-12 和 IL-17),同時(shí)對(duì)IL-6的作用機(jī)制等方面缺乏更為詳細(xì)的探討。Wu等[25]提出不是治療前 IL-6 水平的變化,而是治療后 IL-6 水平可以預(yù)測(cè)接受 TACE 治療的 HCC 患者的預(yù)后,此結(jié)論與之前的研究相異,同時(shí)該研究還指出TACE治療后血漿 IL-6 水平升高與腫瘤大小、血管浸潤(rùn)和巴塞羅那臨床肝癌分期相關(guān)。另外,Wang等[26]還指出治療前IL-6水平與肝功能、腫瘤特征和不良預(yù)后密切相關(guān),這與之前的報(bào)道一致,但是該研究樣本量相對(duì)較小,研究的時(shí)間和范圍也比較狹窄,需要更多研究來驗(yàn)證TACE治療前后IL-6水平變化對(duì)HCC預(yù)后的作用。Ji等[27]研究發(fā)現(xiàn),接受射頻消融術(shù)聯(lián)合TACE 治療后IL-6水平與患者預(yù)后密切相關(guān),高IL-6水平的患者預(yù)后較差。與前文比較,IL-6水平在治療前水平高低與預(yù)后的關(guān)系,不同研究得出相異的結(jié)果。但該研究采用的是單中心、非盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì),存在其他未考慮到的因素可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。此外,該研究?jī)H對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行了研究,是否可用來指導(dǎo)臨床治療仍需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

(三) IL-6在HCC靶向/免疫治療后的預(yù)后作用 靶向或免疫療法(特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑),已成為晚期 HCC 的一種有前途的治療選擇。Lai等[28]開展的臨床前研究表明,IL-6 與索拉非尼耐藥性有關(guān),因此IL-6 已被建議作為這些患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。Shao等[29]發(fā)現(xiàn)治療前 IL-6水平與索拉非尼治療后的OS相關(guān),指出治療前血清 IL-6 水平高的患者與 IL-6 水平低的患者相比,表現(xiàn)出明顯更差的 OS,是不良 OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究中的IL-6的臨界值為4.28 pg/mL ,其中大多數(shù)患者 (98.1%) 患有病毒性肝炎。但是,將該臨界值應(yīng)用于近期的研究隊(duì)列中時(shí)未能檢測(cè)到生存獲益。?cal等[30]開展的一項(xiàng)前瞻性多中心 II 期試驗(yàn)的 ROC 分析顯示,IL-6臨界值為 8.58 pg/mL(敏感性為 76.9%,特異性為 69.3%)。這種差異可能代表了亞洲和西方隊(duì)列之間的差異及每個(gè)隊(duì)列需要不同的臨界值。該研究還發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療前IL-6水平升高 [HR 2.99(95%CI1.22～7.3);P=0.017]是較短總生存期的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,但該研究存在局限性,如IL-6臨界值與之前的研究相異,需要在更大的接受索拉非尼治療的患者隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證這些臨界值,有助于在靶向治療或積極聯(lián)合治療時(shí)代不同療法之間的個(gè)體患者分配。此外,也有研究探索治療期間IL-6的變化與療效的關(guān)系。Shao等[31]發(fā)現(xiàn),接受索拉非尼聯(lián)合替加氟治療的HCC患者治療前 IL-6 水平升高具有較差的PFS和OS。IL-6可誘導(dǎo) T 細(xì)胞浸潤(rùn),但也通過募集骨髓來源的抑制細(xì)胞來抑制 T 細(xì)胞 ,因此對(duì)腫瘤免疫具有積極和消極的雙重影響[32]。Myojin等[33]研究發(fā)現(xiàn),與低 IL-6 水平患者相比,治療前IL-6 水平高的患者在阿替利珠單抗加貝伐珠單抗治療后的PFS和OS更差。由于肝癌患者大多合并病毒性肝炎,治療前IL-6水平較高除與腫瘤相關(guān)外,是否與肝細(xì)胞本身的炎癥也有一定關(guān)系?若將腫瘤治療前肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)減輕以降低IL-6水平,對(duì)腫瘤預(yù)后是否有益?值得進(jìn)一步研究。

三、IL-6作為靶向治療的潛力

IL-6 是一種促炎細(xì)胞因子,在 HCC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34],IL-6 及其下游信號(hào)通路可能為 HCC的靶向治療提供有希望的策略。IL-6 激活多個(gè)下游信號(hào)通路,包括 STAT3、NF-κB 和 PI3K/Akt,它們調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖和侵襲[35]。這些途徑可能提供一種有效靶向治療方法來抑制 HCC 的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,包括使用小分子抑制劑和單克隆抗體。針對(duì) IL-6 信號(hào)通路的小分子抑制劑,如使用經(jīng)美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的 IL-6Rα抗體藥物 Sarilumab 阻斷 IL-6Rα通路,可顯著減弱索拉非尼/瑞戈非尼耐藥性[36],并增強(qiáng)索拉非尼/瑞戈非尼在晚期肝癌治療中的療效。為HCC患者帶來新的選擇方案,NVP-BEZ235 是一種新型的 PI3K 和 mTOR 雙重抑制劑,可阻斷 PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路。目前,多項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)表明NVP-BEZ235可抑制腫瘤的增殖生長(zhǎng)[37],化療藥物與該藥物具有顯著的協(xié)同作用[38]。另有研究表明,IL-6抗體聯(lián)合NVP-BEZ235可進(jìn)一步增強(qiáng)NVP-BEZ235對(duì)HCC進(jìn)展的抑制作用,最大限度地減少耐藥性,并減少毒性問題和副作用[39]。針對(duì) IL-6 的單克隆抗體(如tocilizumab),已在動(dòng)物試驗(yàn)中進(jìn)行了治療 HCC 的測(cè)試。Wan等[40]使用經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單抗藥物tocilizumab阻斷IL-6/STAT3信號(hào)通路,可抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞刺激的CD44陽(yáng)性細(xì)胞活性,因此提出這種藥物可能為HCC患者的靶向治療提供新策略。此外, IL-6靶向抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)增強(qiáng) HCC 免疫療法的療效,但是需要臨床前試驗(yàn)來驗(yàn)證這一假設(shè)。雖然針對(duì)IL-6的靶向治療在治療HCC中具有潛力,但是目前仍存在一些挑戰(zhàn)。例如,目前的治療方法可能會(huì)影響正常細(xì)胞中IL-6的生理作用,導(dǎo)致不良反應(yīng)。因此,需要進(jìn)一步深入研究IL-6在HCC中的作用機(jī)制,并開發(fā)出更為精準(zhǔn)的治療策略。

四、未來和展望

綜上所述,IL-6 有可能成為 HCC 中潛在的診斷、預(yù)后和治療生物標(biāo)志物,IL-6 及其下游信號(hào)通路可能為抑制 HCC 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供一種有前途的靶向治療策略。未來,隨著對(duì)HCC生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境的深入了解,針對(duì)IL-6的預(yù)后評(píng)估和靶向治療將會(huì)得到更多的關(guān)注。同時(shí),也需要加強(qiáng)臨床研究,優(yōu)化IL-6與其他預(yù)測(cè)和治療策略的結(jié)合,為HCC患者提供更加個(gè)性化和有效的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。