朱榮華 黃志勇

惡性腫瘤是全球健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn),每年導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人死亡,是僅次于心血管疾病的第二大死因[1]。傳統(tǒng)治療方法,如手術(shù)、放療和化療,取得了一定成功,但常伴隨嚴(yán)重副作用和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái),免疫治療已經(jīng)徹底改變了惡性腫瘤治療的格局。免疫治療激活免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞,在多種惡性腫瘤中效果顯著,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors ,ICIs)尤受關(guān)注[2]。程序性死亡受體 1( programmed death 1,PD-1) 、程序性死亡受體配體1( programmed death-ligand 1,PD-L1) 和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抗體,作為ICIs的代表,已被批準(zhǔn)用于治療肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤[3-5]。然而,盡管ICIs在一些惡性腫瘤病人中表現(xiàn)出顯著療效,但并非所有病人都能從中獲益。因此,進(jìn)一步提高惡性腫瘤病人的免疫治療效果是值得深入研究的重要課題。免疫增強(qiáng)劑(immunomodulators,IMs)在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力。有研究證實(shí),IMs與ICIs聯(lián)合應(yīng)用于多種晚期惡性腫瘤,能明顯改善免疫治療的效果[6-7]。

一、ICIs在惡性腫瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀

免疫檢查點(diǎn)信號(hào)抑制是治療惡性腫瘤的新策略,其中PD-1/L1和CTLA-4最早用于臨床。PD-1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和DC細(xì)胞上表達(dá),與PD-L1結(jié)合抑制免疫細(xì)胞活化,保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受攻擊[8],CTLA-4在活化的T細(xì)胞上表達(dá),通過(guò)與CD80/86結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖[9]。ICIs通過(guò)阻斷其結(jié)合,促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和活化,增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)已批準(zhǔn)多種ICIs用于不同類(lèi)型腫瘤的治療(表1)。

表1 FDA批準(zhǔn)的多種ICIs用于不同類(lèi)型腫瘤的治療

除了單獨(dú)應(yīng)用外,ICIs還展現(xiàn)出與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用的潛力,如與化療結(jié)合可促進(jìn)腫瘤抗原的釋放和抗原遞呈,同時(shí)減小腫瘤體積,降低耐藥性[10]。此外,ICIs與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)抑制腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的分子靶點(diǎn),提供更多機(jī)會(huì)讓免疫系統(tǒng)有效消滅腫瘤,同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)和解除免疫抑制因子,從而協(xié)同提高治療效果[11]。多種ICIs的聯(lián)合治療策略通過(guò)激活多種免疫通路,增加T細(xì)胞激活和浸潤(rùn),提高抗原呈遞,以及減輕免疫逃逸機(jī)制,顯著增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊[12]。這些聯(lián)合治療策略已在臨床試驗(yàn)中取得重要進(jìn)展(表2)。

表2 FDA批準(zhǔn)的免疫療法組合

二、IMs與ICIs的聯(lián)合應(yīng)用

IMs可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的活性,提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[13]。這些物質(zhì)的種類(lèi)繁多,主要包括生物因子類(lèi)、人工合成類(lèi)、微生物類(lèi)以及微量元素類(lèi)[14]。ICIs通過(guò)解除T細(xì)胞的抑制,增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。然而,單獨(dú)使用ICIs可能受到機(jī)體免疫抑制環(huán)境的限制。IMs可以提高免疫細(xì)胞的活性,當(dāng)與ICIs聯(lián)合使用時(shí),可以同時(shí)釋放抑制的免疫細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重打擊,提高治療效果。

1.生物因子類(lèi)IMs主要包括干擾素( interferon,IFN)、白介素(interleukin,IL)和胸腺肽α1(thymosin alpha1,Tα1)。IFN是一類(lèi)糖蛋白,有IFN-α、IFN-β和IFN-γ3種,具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用[14]。在一項(xiàng)回顧性研究中,PD-1抗體與IFN-α聯(lián)合治療不可切除肝細(xì)胞癌病人顯示出不錯(cuò)的療效,該研究共納入15例病人,ORR為40.0%,疾病控制率(DCR)為80.0%,且沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡[6]。該研究還發(fā)現(xiàn),IFN-α通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞中的糖酵解,增強(qiáng)了PD-1抗體的治療效果。Zibelman等[15]在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中評(píng)估了納武利尤單抗聯(lián)合IFN-γ治療腎細(xì)胞癌、胃食管癌等晚期實(shí)體瘤病人的安全性和有效性。這項(xiàng)研究共納入23例病人,DCR為26.1%,mPFS為3.0個(gè)月,mOS為7.9個(gè)月,12個(gè)月的OS為39.1%。86.9%的病人出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)(TRAE),其中以疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和頭痛較為常見(jiàn),17.4%病人出現(xiàn)3/4級(jí)TRAE。因此,這種聯(lián)合治療方案在安全性和有效性方面顯示出一定的可行性。目前,還有一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究NCT04943679正在進(jìn)行,旨在評(píng)估聚乙二醇化IFN- α-2b 和 PD-1/L1 抗體聯(lián)合治療晚期HCC病人的安全性和有效性。

IL是一組細(xì)胞因子,具有抗腫瘤作用的主要包括IL-2、IL-12、IL-15和IL-21,其能夠刺激免疫細(xì)胞,如T細(xì)胞和NK細(xì)胞,增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力,在腫瘤免疫治療中起到重要作用。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究評(píng)估了NKTR-214(IL-2細(xì)胞因子前體)聯(lián)合納武利尤單抗治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等37例未經(jīng)治療的晚期實(shí)體瘤病人的安全性、有效性,結(jié)果顯示,ORR為59.5%,DCR為83.8%,最常見(jiàn)的TRAE為流感樣癥狀、皮疹、疲勞和瘙癢,21.1%的病人經(jīng)歷了3/4級(jí)TRAE,但沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡[16]。這種聯(lián)合治療方案表現(xiàn)出良好的療效和耐受性,呈現(xiàn)出令人鼓舞的臨床益處。Wrangle等[17]在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn),ALT-803(IL-15超激動(dòng)劑)聯(lián)合納武利尤單抗治療既往接受過(guò)放療或手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌病人顯示出不錯(cuò)的安全性和療效,特別適用于PD-1治療抵抗或PD-L1陰性腫瘤的病人。該研究共納入21例病人,ORR為29%,DCR為76%,mPFS為9.4個(gè)月,mOS為17.4個(gè)月。最常見(jiàn)的TRAE是注射部位反應(yīng)和流感樣癥狀,14.3%的病人出現(xiàn)3級(jí)TRAE,無(wú)4/5級(jí)TRAE發(fā)生。目前,還有一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究NCT03388632正在進(jìn)行,旨在評(píng)估重組IL-15聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗治療難治性癌癥病人的安全性和有效性。

Tα1是一種天然存在的胸腺多肽,其可增強(qiáng)T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的活性,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,阻斷類(lèi)固醇誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡,還可以直接作用于腫瘤細(xì)胞[18-20]。目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病,如免疫缺陷性疾病、感染性疾病和惡性腫瘤等[21]。有研究表明,與伊匹木單抗單藥相比,Tα1序貫伊匹木單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,顯著延長(zhǎng)病人的生存期(mOS：Tα1序貫伊匹木單抗治療vs.單純伊匹木單抗治療,38.4 vs. 8.0個(gè)月)[22]。一項(xiàng)回顧性研究顯示,PD-1/L1抗體聯(lián)合Tα1治療提高了黑色素瘤、肺癌等惡性腫瘤免疫治療的有效率并延長(zhǎng)了病人的PFS,該研究納入67例病人,ORR為26.9%,DCR為76.1%,1年OS為35.8%,mPFS為11.0個(gè)月,mOS未達(dá)到。TRAE主要為血液學(xué)毒性反應(yīng),例如貧血和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,未觀察到免疫相關(guān)性典型毒副反應(yīng)[7]。目前,一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究NCT06056804正在進(jìn)行,旨在評(píng)估新輔助放化療聯(lián)合PD-1抑制劑和Tα1治療晚期結(jié)直腸癌病人有效性和安全性。

2.微生物來(lái)源的IMs種類(lèi)繁多,主要有卡介苗、紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架等,這些IMs通過(guò)多種機(jī)制,如促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與增殖、增強(qiáng)T細(xì)胞的活性以及激活并提升巨噬細(xì)胞的吞噬能力,從而在抗腫瘤治療中展現(xiàn)其關(guān)鍵作用[14]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估度伐利尤單抗與卡介苗或外照射放射治療(EBRT)聯(lián)合治療卡介苗無(wú)反應(yīng)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)病人的安全性和效果[23]。共有28例病人參與了試驗(yàn),在12個(gè)月的隨訪期內(nèi),整體病人的完全緩解率為46%,但度伐利尤單抗與卡介苗聯(lián)合治療隊(duì)列的完全緩解率為73%,而度伐利尤單抗與EBRT聯(lián)合治療隊(duì)列則為33%。這些結(jié)果表明,在卡介苗無(wú)反應(yīng)的NMIBC病人中,度伐利尤單抗與卡介苗或EBRT的聯(lián)合治療是可行且安全的。一些臨床試驗(yàn)正在研究卡介苗與PD-1/L1抗體的合理組合。NCT02792192是一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床研究,旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合卡介苗治療高危NMIBC病人的有效性和安全性。KEYNOTE-676是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,旨在評(píng)估帕博利珠單抗與卡介苗聯(lián)合治療高危NMIBC病人的有效性和安全性。

3.臨床上,錳和鋅是常用的微量元素類(lèi)IMs。它們能夠刺激淋巴細(xì)胞的增殖,激活T細(xì)胞,選擇性地降低T細(xì)胞的抑制因子,促進(jìn)IFN的生成。此外,它們還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。因此,這些藥物在抗病毒和抗腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用[14]。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,Lv等[24]評(píng)估了錳聯(lián)合PD-1抗體治療乳腺癌、卵巢癌等晚期實(shí)體瘤病人的安全性及有效性。該研究共納入22例病人,研究結(jié)果顯示,ORR為45.5%,DCR為90.9%。這一療效的機(jī)制在于錳通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的成熟和特異性抗原呈遞,增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的分化、激活以及NK細(xì)胞的激活,從而提高了抗腫瘤免疫的效果。在治療過(guò)程中,有86.4%的病人出現(xiàn)TRAE,40.9%的病人出現(xiàn)3/4級(jí)TRAE,但未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。這種聯(lián)合治療方案表現(xiàn)出良好的安全性和有效性,并顯示出巨大的臨床應(yīng)用前景。目前該方案為單病種Ⅱ期臨床試驗(yàn),正在有序推進(jìn)。

4.Pixatimod和Tilsotolimod是兩種人工合成的IMs,它們通過(guò)激活Toll樣受體9通路來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng),以清除腫瘤細(xì)胞。Pixatimod不僅能夠激活NK細(xì)胞,還能抑制與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞[25]。與此不同,Tilsotolimod通過(guò)促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的成熟、增加T細(xì)胞數(shù)量以及提高免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)來(lái)強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)[26]。一項(xiàng)多中心Ⅰb期臨床研究評(píng)估了Pixatimod聯(lián)合納武利尤單抗治療微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(MSS mCRC)及轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌(mPDAC)病人的安全性和療效,結(jié)果顯示,mPDAC組中沒(méi)有響應(yīng)者,而MSS mCRC組中25例病人有3例出現(xiàn)部分緩解,8例疾病穩(wěn)定,DCR為44.0%,在58例病人中,12例病人出現(xiàn)3～5級(jí)TRAE,包括1例與治療相關(guān)的死亡事件[25]。因此,該聯(lián)合方案的安全性和療效值得進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)名為ILLUMINATE-204的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評(píng)估了Tilsotolimod聯(lián)合伊匹木單抗治療抗PD-1治療失敗的晚期黑色素瘤病人的療效及安全性,該研究共納入62例病人,可評(píng)估療效病人49例,結(jié)果顯示,ORR為22.4%,DCR為71.4%,在62例病人中,最常見(jiàn)的TRAE包括疲勞、惡心、貧血和腹瀉,48.4%的病人出現(xiàn)3/4級(jí)TRAE[26]。該聯(lián)合方案顯示出不錯(cuò)的臨床效益。目前,與這種聯(lián)合療法相關(guān)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

IMs與ICIs的聯(lián)合應(yīng)用是一種很有前景的惡性腫瘤治療策略。但這一研究領(lǐng)域仍處于初步探索階段,需進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。

三、總結(jié)及展望

免疫治療作為一種新穎的治療策略,為腫瘤病人帶來(lái)了新的希望。此外,ICIs聯(lián)合IMs、化療、靶向治療以及其他ICIs等的聯(lián)合治療策略已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,并取得了一系列令人鼓舞的進(jìn)展,這將有望進(jìn)一步提高惡性腫瘤的治療效果。免疫治療并不是對(duì)所有病人都有效的,因此需要更多的研究來(lái)確定最佳的聯(lián)合治療方案,包括個(gè)體化治療方案。此外,需要更好地管理免疫治療及聯(lián)合治療的不良反應(yīng)。未來(lái)的研究應(yīng)根據(jù)病人的免疫狀況和腫瘤特征來(lái)制定個(gè)體化的治療方案,以提高治療的效果;聯(lián)合免疫增強(qiáng)劑或其他治療方法提高免疫治療效果是將來(lái)研究的重要方向。

作者貢獻(xiàn)： 朱榮華負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě)、表格繪制以及修改;黃志勇提供文章方向和思路

利益沖突： 所有作者均聲明不存在利益沖突