楊振宇 李永紅 韓輝

根據(jù)世界衛(wèi)生組GLOBOCAN數(shù)據(jù)庫2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),在全世界范圍內(nèi),前列腺癌發(fā)病率位于男性惡性腫瘤第二位[1]。近年來,前列腺癌已成為我國男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,位居男性惡性腫瘤的第六位[2-3]。2023年9月,美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)制訂的2023年V4版《NCCN前列腺癌臨床實(shí)踐指南》(以下簡稱為指南)進(jìn)行了更新,與2023年V3版指南相比,基于PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究結(jié)果,此次更新主要集中在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)采用新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑治療的推薦。本文對2023年 V4版指南更新內(nèi)容及相關(guān)研究進(jìn)行解讀。

一、PARP抑制劑與前列腺癌

近些年研究發(fā)現(xiàn),同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)基因突變與前列腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[4-6],存在HRR基因(包括BRCA1,BRCA2,ATM,CDK12,BRIP1,PALB2,FANCL,RAD51D,CHEK1,CHEK2等)突變的前列腺癌通常對內(nèi)分泌治療效果不佳,對PARP抑制劑敏感[7-10]。臨床前的研究發(fā)現(xiàn),PARP可以增加雄激素受體信號通路的活性,而新型內(nèi)分泌藥物可以抑制HRR基因的轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生類似于HRR基因缺陷的效果[11-13]。因此,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物用于mCRPC的治療可能起到協(xié)同抗腫瘤的效果,而且這種協(xié)同抗腫瘤效果可能不僅僅局限于存在HRR基因突變的mCRPC人群。

二、奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC的治療

奧拉帕利是首款上市的PARP抑制劑,基于前瞻性、多中心、隨機(jī)的Ⅲ期PROfound臨床研究,2020年5月奧拉帕利在美國獲批用于既往接受過阿比特龍或者恩扎盧胺治療且攜帶HRR基因突變的mCRPC治療,2020年V3版指南增加了奧拉帕利用于mCRPC治療的推薦,證據(jù)級別為1類。2021年6月,奧拉帕利在中國獲批用于mCRPC的治療,不過其適應(yīng)證限于既往接受過阿比特龍或者恩扎盧胺治療且攜帶BRCA1/2基因突變的人群。

PROpel研究中期分析結(jié)果公布后,2023年V2版指南增加了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于既往未接受過化療和新型內(nèi)分泌藥物治療、且存在BRCA基因突變的mCRPC治療的推薦,證據(jù)級別為1類。本次V4版指南更新,增加了奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于既往接受過化療、但是未接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、且存在BRCA基因突變的mCRPC治療的推薦,證據(jù)級別為2A類。PROpel研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究,共納入了796例隨機(jī)前不清楚HRR突變狀態(tài)的mCRPC病人,意在評估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是研究者評估的影像學(xué)無進(jìn)展生存時(shí)間(radiographic progression-free survival,rPFS),總生存期(overall survival,OS)是其關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)[14]。PROpel研究允許納入人群在局限期或者去勢敏感階段使用過多西他賽,但是不允許既往使用過新型內(nèi)分泌藥物治療。最終,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療組有97例(24%)病人既往使用過多西他賽,安慰劑聯(lián)合阿比特龍組則有98例(25%)病人既往使用過多西他賽[15]。PROpel研究的中期分析結(jié)果顯示,通過對意向性分析(intention-to-treat,ITT)人群的分析,奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組和安慰劑聯(lián)合阿比特龍組的rPFS分別為24.8個(gè)月和16.6個(gè)月[14]。亞組分析結(jié)果顯示,HRR突變、非HRR突變、既往接受過多西他賽治療、既往未接受多西他賽治療的人群,使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療組均有rPFS獲益[14]。但是最終結(jié)果顯示,ITT人群使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療,OS無顯著獲益;亞組分析顯示,OS獲益最顯著的是存在BRCA突變的人群(HR：0.29,95%CI：0.14～0.56),HRR基因突變和既往接受化療的人群也有獲益的趨勢[15]。PROpel研究作為首個(gè)探索PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC的Ⅲ期研究,盡管研究設(shè)計(jì)之初希望奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍能夠用于所有mCRPC的一線治療,不過基于其最終的研究結(jié)果,指南僅推薦存在BRCA突變的mCRPC病人使用奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍,且病人既往未使用過新型內(nèi)分泌藥物。

三、他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于mCRPC的治療

他拉唑帕利是另一款PAPR抑制劑,在之前的TALAPRO-1研究中,使用他拉唑帕利單藥用于治療存在HRR基因突變的mCRPC,其客觀反應(yīng)率達(dá)到了29.8%,顯示出了良好的治療存在HRR基因突變的mCRPC的前景[7]。不過考慮到TALAPRO-1僅是一項(xiàng)單臂的Ⅱ期研究,他拉唑帕利單藥治療未獲得指南推薦用于mCRPC的治療。為進(jìn)一步評估他拉唑帕利治療mCRPC的效果,該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了TALAPRO-2研究。TALAPRO-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期研究,共分為兩個(gè)隊(duì)列(隊(duì)列1：未加選擇的隊(duì)列;隊(duì)列2：DNA損傷修復(fù)缺陷隊(duì)列),意在評估他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是中心評估的rPFS。與PROpel研究不同,TALAPRO-2研究允許局限期或者去勢敏感階段接受過多西他賽或(和)阿比特龍治療的病人入組。

目前,TALAPRO-2研究完成了隊(duì)列1的入組并發(fā)布了相關(guān)的研究結(jié)果,隊(duì)列1總共入組了805例事先已知HRR基因突變狀態(tài)的mCRPC病人,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組和安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺組分別有86例和93例病人既往接受過化療、23例和27例病人既往接受過阿比特龍治療[16]。從TALAPRO-2研究中期分析的結(jié)果來看,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺組能夠使總體人群的rPFS顯著延長(HR：0.63,95%CI：0.51～0.78,P<0.001),OS數(shù)據(jù)目前尚不成熟;亞組分析結(jié)果顯示,HRR突變?nèi)巳簉PFS獲益尤為顯著,既往接受過多西他賽或(和)阿比特龍治療的人群rPFS也有明顯獲益。結(jié)果發(fā)布后,2023年V3版指南就更新了他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺用于存在HRR基因突變mCRPC的推薦,推薦他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺可用于既往未接多西他賽和新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的一線治療(證據(jù)級別1類)、既往接受過多西他賽或新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的治療(證據(jù)級別2A類)。此次V4版指南更新主要更改了既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、未接受過多西他賽治療的mCRPC使用他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的證據(jù)級別(從2A類更改為2B類)。從指南的推薦來看,他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療mCRPC的推薦不再局限于BRCA突變的人群,而是擴(kuò)大到了HRR突變的人群,一方面由于聯(lián)合治療組HRR人群的rPFS獲益較為顯著,另外由于OS數(shù)據(jù)尚不成熟,待成熟OS數(shù)據(jù)公布后聯(lián)合治療對于整個(gè)HRR人群是否仍然有顯著的OS獲益有待進(jìn)一步觀察。此外,在指南的討論部分提到,將他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療、未接受過多西他賽治療的mCRPC的證據(jù)級別由2A類更改為2B類,主要是由于TALAPRO-2研究中入組的既往接受阿比特龍治療的病人比例很低(他拉唑帕利和安慰劑組分別為6%和7%),而且目前缺乏相關(guān)的研究比較PAPR抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物和單用PARP抑制劑治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療,且存在HRR基因突變的mCRPC病人的效果。

四、尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC的治療

尼拉帕利也是一種PAPR抑制劑,與他拉唑帕利類似,首先進(jìn)行了尼拉帕利單藥用于治療存在HRR基因突變的mCRPC的Ⅱ期研究,研究結(jié)果顯示,存在BRCA基因突變的人群其客觀反應(yīng)率達(dá)到了34.2%,同樣顯示出了良好的治療存在HRR基因突變,尤其是BRCA突變的mCRPC的前景[9]。在進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期MAGNITUDE研究中,評估了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC一線治療的效果,其主要的研究終點(diǎn)是中心評估的rPFS。與TALAPRO-2研究類似,MAGNITUDE研究允許去勢敏感階段或者非轉(zhuǎn)移去勢抵抗階段接受過多西他賽或(和)新型內(nèi)分泌藥物治療的病人入組。

根據(jù)MAGNITUDE研究的結(jié)果,尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍組和安慰劑聯(lián)合阿比特龍組分別有41例和44例病人既往接受過化療,8例和5例病人既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療[17]。根據(jù)最新公布的MAGNITUDE研究結(jié)果,存在BRCA突變的人群使用尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍rPFS顯著獲益,但是HRR基因突變?nèi)巳簉PFS獲益不明顯[18]。盡管直接的分析顯示存在BRCA突變的病人尼拉帕利組和安慰劑組的OS無顯著差異,但是考慮到兩組病人后續(xù)治療存在差異,通過預(yù)先設(shè)定的逆概率刪失加權(quán)法調(diào)整不平衡因素后分析顯示,尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍能夠使存在BRCA突變的mCRPC病人OS獲益[18]。基于MAGNITUDE研究的最新結(jié)果,此次更新的V4版指南增加了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍用于mCRPC治療的推薦,不過其適用人群局限于存在BRCA2突變的人群。指南推薦尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍可用于既往未接多西他賽和新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的一線治療(證據(jù)級別1類)、既往接受過多西他賽未接受過新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC的治療(證據(jù)級別2A類)、既往接受過新型內(nèi)分泌藥物治療未接受過多西他賽治療的mCRPC的治療(證據(jù)級別2B類)。在指南的討論部分可以看到,鑒于MAGNITUDE研究入組了既往接受過多西他賽或(和)新型內(nèi)分泌藥物治療的病人,因此指南對既往接受過多西他賽或新型內(nèi)分泌藥物治療的mCRPC病人,同樣推薦了尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的方案。不過由于尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍?jiān)谡麄€(gè)HRR人群中生存獲益有限,因此與奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍一樣,指南推薦尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍局限于存在BRCA突變的mCRPC人群。

五、總結(jié)

近年來,晚期前列腺癌的聯(lián)合治療開展了眾多的臨床研究,包括免疫治療聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物、免疫治療聯(lián)合化療、新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合化療、PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物、新型內(nèi)分泌藥物聯(lián)合核素治療等。PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物是首個(gè)在mCRPC治療中取得陽性結(jié)果的治療方案。因此PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究結(jié)果一經(jīng)發(fā)布,指南立即就更新了相關(guān)治療方案推薦,為mCRPC的治療提供新的選擇。但是,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC在臨床應(yīng)用仍然存在一些問題。首先,HRR突變在mCRPC人群中比例不足30%,BRCA突變比例則更低,通常在10%左右,因此只有部分mCRPC病人能夠使用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物的治療方案并從中獲益[14,16,19]。此外,PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物治療mCRPC的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,要顯著高于安慰劑組,因不良反應(yīng)導(dǎo)致PARP抑制劑停藥的比例在17%～18%,導(dǎo)致PAPR抑制劑減量或暫時(shí)中斷治療的比例在23%～75%;而且臨床研究中入組的病人一般狀況相對較好(ECOG評分0～1分),真實(shí)世界中mCRPC病人的一般狀況往往不佳,其采用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物受到較大限制。因此,在臨床中應(yīng)用PARP抑制劑聯(lián)合新型內(nèi)分泌藥物,應(yīng)根據(jù)病人的具體情況,與病人充分溝通后綜合考慮是否采用這樣的治療方案。