覃靖燊　江水玉　李清梅　李紳紳

【摘要】 腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D）作為近年來最常見的功能性疾病之一，因其復(fù)雜且尚未明確的病因病機(jī)以及日漸上升的發(fā)病率而備受關(guān)注。肝郁脾虛，肝脾不調(diào)是IBS-D的關(guān)鍵發(fā)病病機(jī)，故臨床上常以疏肝健脾法為基本治法來擬定疏肝健脾方進(jìn)行治療。近年來，對疏肝健脾方治療IBS-D的研究越來越多，本文將對相關(guān)的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 腹瀉型腸易激綜合征 疏肝健脾法 疏肝健脾方

[Abstract] As one of the most common functional diseases in recent years， irritable bowel syndrome-diarrhea （IBS-D） has been singled out for its complex， unclear etiology and increasing incidence. Liver depression and spleen deficiency， liver and spleen disregulation are the key pathogenesis of IBS-D， so the Shugan Jianpi prescription is often formulated clinically with Shugan Jianpi method as the basic treatment. In recent years， there have been more and more studies on the treatment of IBS-D by Shugan Jianpi Prescription. This article will review the related clinical and experimental studies.

[Key words] Irritable bowel syndrome-diarrhea Shugan Jianpi method Shugan Jianpi Prescription

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）可以分為4種類型，分別是腹瀉型、便秘型、混合型及未定型[1]。其中腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D）是一種以反復(fù)腹痛，腹瀉為主要臨床特點(diǎn)的功能性腸病。我國的腸易激綜合征的發(fā)病率大約為2.3%[2]，其中IBS-D的發(fā)病率是占比是最高的[3]，與此同時(shí)，隨著社會環(huán)境和工作、學(xué)習(xí)和家庭的壓力越來越大，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，再加上人們對醫(yī)療保健的認(rèn)識越來越深，IBS就診的患者數(shù)量也將會呈現(xiàn)出一種逐年上升的態(tài)勢。IBS-D雖然不是致命性的疾病，然而，它的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確且反復(fù)發(fā)作，對患者的正常工作和生活造成了很大的影響，尤其是心理健康狀態(tài)及人際交流等方面，嚴(yán)重時(shí)還會伴有焦慮抑郁、失眠等癥狀，給社會帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。所以近年來對IBS-D的研究也越來越多，而IBS作為中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種之一，已經(jīng)有大量的研究結(jié)果表明疏肝健脾方治療IBS-D有確切的治療作用，可以有效地改善IBS-D相關(guān)癥狀。本文將對近年來相關(guān)的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 IBS-D病因病機(jī)

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，IBS-D病情復(fù)雜且反復(fù)，由于缺乏能夠解釋癥狀的形態(tài)學(xué)變化和生化學(xué)異常，所以可將其看成是一類由心理、生理、病理相互影響所導(dǎo)致的身心性疾病。而其具體的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未明確，認(rèn)為與內(nèi)臟感覺異常、胃腸道動力紊亂、精神心理應(yīng)激、腦-腸軸功能失調(diào)、腸道菌群失調(diào)等多方面因素相關(guān)[5-6]。而在中醫(yī)學(xué)研究中，IBS-D并沒有確切的相關(guān)病名，但根據(jù)其具體的臨床癥狀體征，可將其歸類為“腹痛、泄瀉、痛瀉”的范疇。古代醫(yī)籍中也有所描述，如《傷寒論》中的“或腹中痛”及“邪高痛下”；《癥因脈治》中的“泄瀉之癥，或?yàn)a白，或?yàn)a黃，或?yàn)a清水，或?yàn)a水谷，不雜膿血，名曰泄瀉。”以及《醫(yī)方考》中的：“瀉責(zé)之于脾，痛責(zé)之于肝……脾虛肝實(shí)，故令痛瀉”。IBS-D的發(fā)病與外感邪氣、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、稟賦不足、久病臟腑虛弱等原因息息相關(guān)，但從“肝木乘脾，脾氣下陷，日久而成泄瀉”以及“脾虛肝實(shí)，故令痛瀉”中可知肝郁脾虛，肝脾不調(diào)為其關(guān)鍵病機(jī)，其病位在大腸，主要與肝臟、脾臟、腎臟等臟器相關(guān)，并且與氣血津液的輸布運(yùn)行有關(guān)。IBS-D發(fā)病初期因多種原因?qū)е赂螝庥艚Y(jié)，木郁則易乘脾，脾虛則清氣不升而下為泄瀉；肝氣郁結(jié)，脾失健運(yùn)則易形成水濕、痰食等病理產(chǎn)物阻滯氣機(jī)，腑氣不通，不通則痛則發(fā)為腹痛腹脹。林欣蓉等[7]通過對深圳市中醫(yī)院2011—2019年門診治療的IBS-D病例分析發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證型主要以脾虛濕盛、肝郁脾虛、脾胃虛寒為主，病位證素則以脾肝占比最高，得出脾虛濕盛為IBS-D的始動因素，肝郁為其發(fā)展過程的核心病機(jī)的結(jié)論。黃金蘭[8]通過對2016年5—11月的大連地區(qū)高中生進(jìn)行調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)IBS患病率為11.97%，其中男生占比10.24%，女生占比13.31%，在中醫(yī)各證型分布情況來看，以脾虛肝郁證最多，占比有28.57%；其次是腸腑燥熱證、脾胃虛弱證、肝氣郁滯證、脾胃濕熱證。卞立群等[9]通過對中醫(yī)藥治療IBS的模式進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IBS在臨床上使用的證型有33種，主要是肝脾不和型、脾腎陽虛型、脾胃虛弱型這三種證型。而IBS臨床上常見的中醫(yī)治法有17類，其中肝脾同調(diào)的占比率最高，高達(dá)51.3%。以上的研究均體現(xiàn)出了肝郁脾虛，肝脾不調(diào)在IBS-D的發(fā)病中占據(jù)著關(guān)鍵位置。

2 疏肝健脾方治療IBS-D的臨床研究

IBS-D的西醫(yī)治療多用解痙藥、止瀉藥、微生態(tài)制劑等藥物治療為主。而中醫(yī)則根據(jù)IBS-D的肝郁脾虛，肝脾不調(diào)的關(guān)鍵病機(jī)，運(yùn)用疏肝健脾法來進(jìn)行治療。袁明輝等[10]通過將中山市古鎮(zhèn)人民醫(yī)院2020年6月—2022年6月的100例IBS-D患者隨機(jī)分為常規(guī)西藥治療的對照組和運(yùn)用疏肝健脾法的中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療的觀察組，每組50例，經(jīng)過治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組的總體治療有效率（96.00%）明顯比對照組的高（86.00%）。并且觀察組在改善IBS-D的腹痛等相關(guān)癥狀的療效明顯優(yōu)于對照組。王淼蕾等[11]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法可以通過上調(diào)Occludin及ZO-1蛋白的表達(dá)，減少Claudin-4蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)達(dá)到治療IBS-D的作用。還能改善IBS-D相關(guān)的焦慮、抑郁樣行為。張偉婷[12]通過將60例IBS-D患者分成疏肝健脾法針刺治療的觀察組和常規(guī)針刺對照組，連續(xù)治療4周后發(fā)現(xiàn)，觀察組總體治療有效率為90.00%，明顯高于對照組的72.41%。并且觀察組在改善腹痛、腹脹等IBS-D相關(guān)癥狀上優(yōu)于對照組。陳思思[13]通過對316例腹瀉型腸易激綜合征患者的病案及713首處方資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)脾、胃、肝經(jīng)類中藥的累計(jì)用藥頻率為56.16%，肝郁脾虛是該病的中心病理，疏肝理脾為治療該病的基本方法。還有劉慧等[14]通過檢索近20年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，以治療組為中醫(yī)疏肝健脾法，對照組為西醫(yī)藥物治療，篩選出9篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法在改善IBS-D的排便頻率、大便性狀、腹痛等總體療效方面均優(yōu)于西醫(yī)藥物。以上研究都體現(xiàn)了疏肝健脾法作為IBS-D的基本治法具有確切療效。而以疏肝健脾法作為IBS-D的基本治療大法，可以擬定疏肝健脾方。臨床上應(yīng)用的疏肝健脾方雖然不完全相同，但均是以疏肝健脾為基本治法而擬定的疏肝健脾類方，故可統(tǒng)稱疏肝健脾方。

近年來對于疏肝健脾方治療IBS-D的臨床研究越來越多，樓茜欣[15]將60例IBS-D患者隨機(jī)分為口服馬來酸曲美布汀膠囊聯(lián)合地衣芽孢桿菌活菌膠囊的對照組和口服自擬疏肝健脾方的治療組，進(jìn)行2個月的治療后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方治療組在改善腹痛腹脹等IBS-D癥狀的效果比對照組更顯著；在綜合療效方面，治療組總有效率（86.21%）也高于對照組的（51.72%）。覃冰心[16]通過將2016年10月—2017年10月于湖北省中醫(yī)院李天望教授專家門診就診的80例IBS-D患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組予疏肝健脾方，對照組予馬來酸曲美布汀分散片，治療后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組在改善腹瀉、腹脹、納少、排便急迫感方面優(yōu)于對照組；治療組總有效率為86.8%高于對照組的77.5%。徐珊珊等[17]通過將80例IBS-D患者隨機(jī)分為匹維溴銨對照組和疏肝健脾方中藥湯劑觀察組，通過分析兩組治療結(jié)果后發(fā)現(xiàn)觀察組改善IBS-D癥狀的程度好于對照組；觀察組治療總有效率92.5%也高于對照組的70.0%。林峰[18]通過將60例IBS-D的患者隨機(jī)分成兩組，分別是疏肝健脾方聯(lián)合匹維溴銨的治療組和單純用匹維溴銨的對照組，治療4周后發(fā)現(xiàn)治療組在改善IBS-D癥狀的療效優(yōu)于對照組，并且治療組的總體治療有效率比對照組的高。方健松[19]將48例IBS-D患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組用疏肝健脾方，對照組用匹維溴銨治療，治療4周后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組緩解IBS-D腹痛的程度及頻率的療效優(yōu)于對照組；治療組的總有效率為87.5%也高于對照組的83.3%。

以上臨床研究通過將疏肝健脾方與不同的西藥治療IBS-D的療效進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾方在緩解IBS-D相關(guān)的腹痛腹瀉等癥狀的效果要優(yōu)于西藥，并且在總體治療有效率上也明顯高于西藥治療組。這充分體現(xiàn)了疏肝健脾方對IBS-D有確切的治療作用并且有較好的治療效果。

3 疏肝健脾方治療IBS-D的實(shí)驗(yàn)研究

IBS-D具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其發(fā)病可能與內(nèi)臟敏感性增高、腸道動力紊亂、腦-腸軸功能異常、腸道炎癥反應(yīng)、腸道菌群紊亂等多方面因素有關(guān)，所以西醫(yī)的治療上多以解除胃腸痙攣、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群等方法為主[20]。疏肝健脾方對IBS-D的治療有確切療效，其具體的作用機(jī)制則是成了近年來研究的熱點(diǎn)，為了明確這一治療的作用機(jī)制，基于現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)所開展實(shí)驗(yàn)性研究也越來越多。

IBS-D除了會出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道的癥狀外，大部分患者還會伴有抑郁等精神方面癥狀。這就體現(xiàn)了腦腸互動異常在IBS-D發(fā)病中起著重要的作用。腦腸互動是通過腦腸軸來發(fā)揮作用的，腦-腸軸是一個以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的雙向調(diào)節(jié)軸心，是連接中樞與消化道的關(guān)鍵紐帶[21]。陳小芬等[22]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以通過上調(diào)IBS-D大鼠下丘腦NGF、CREB的表達(dá)水平，使得垂體受到下丘腦調(diào)控進(jìn)而上調(diào)其BNDF、NGF、CREB的表達(dá)水平，而胃腸神經(jīng)則接受垂體的反饋下調(diào)其結(jié)腸黏膜BNDF、NGF、CREB的水平，從而維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮治療IBS-D作用。黃育生[23]也通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以調(diào)控BDNF/JAK2/STAT3/GABAAR通路發(fā)揮治療IBS-D的作用，還能明顯改善IBS-D相關(guān)的焦慮-抑郁樣行為。腦腸肽在腦腸互動中占據(jù)著重要地位。腦腸肽不但能參與CNS調(diào)節(jié)胃腸道的感覺運(yùn)動功能，還能夠作為腸道肽能神經(jīng)釋放的傳遞介質(zhì)，直接作用到胃腸道感覺神經(jīng)末梢或平滑肌細(xì)胞相應(yīng)受體上，調(diào)節(jié)腸道的感覺運(yùn)動功能[24]。人體的腦腸肽種類繁多，目前發(fā)現(xiàn)的就有60多種，其中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）具有調(diào)節(jié)情緒，認(rèn)知，睡眠，胃腸運(yùn)動等多種生理活動的作用。而有關(guān)實(shí)驗(yàn)也證明了，在IBS患者胃腸黏膜中發(fā)現(xiàn)5-HT明顯代謝異常，且其血液中5-HT的濃度也明顯升高，從而引起IBS-D相關(guān)的內(nèi)臟敏感性增高[25]。田帝[26]也通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以通過降低血清中腦腸肽5-HT和VIP的含量，從而發(fā)揮治療IBS-D作用。吳皓萌等[27]也通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IBS-D大鼠內(nèi)臟敏感性的升高與5-HT和SP含量的異常升高有關(guān)，而疏肝健脾方可以通過下調(diào)IBS-D大鼠血清中腦腸肽5-HT的表達(dá)從而達(dá)到治療IBS-D的作用。

內(nèi)臟敏感性增高是IBS重要的病理生理特征之一。有研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可通過調(diào)節(jié)NGF及其TrkA、P75表達(dá)從而改善內(nèi)臟敏感性，發(fā)揮治療IBS-D的作用[28]。廖美華等[29]研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可下調(diào)p-CaMKⅡ及AMPK的水平，降低MEF2表達(dá)而緩解平滑肌痙攣，達(dá)到改善內(nèi)臟高敏感性防治IBS-D的作用。張濤等[30]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以下調(diào)TRPV1的表達(dá)，減低其敏化水平，減低CGRP的含量，增加SP的釋放含量，從而抑制神經(jīng)源性炎癥的形成，降低內(nèi)臟高敏感性，達(dá)到治療IBS-D的作用。朱琳等[31]研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方能調(diào)控Nrf2-Keap1-ARE信號通路，降低內(nèi)臟敏感性及結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白的損傷程度，從而起到治療IBS-D的作用。

腸道炎癥也是IBS-D發(fā)生的重要因素，有研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以通過降低血清中促炎因子IFN-γ的含量以及提高抗炎因子IL-10的含量，從而發(fā)揮治療IBS-D作用[26]。肥大細(xì)胞可分出泌炎性物質(zhì)，而炎性物質(zhì)會作用于神經(jīng)末梢的相關(guān)受體上，從而產(chǎn)生與IBS內(nèi)臟痛相關(guān)的癥狀[32]。趙魯卿等[33]則通過研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可降低結(jié)腸肥大細(xì)胞數(shù)目，降低5-HT的含量、5-HT3AR及5-HT3BR的表達(dá)，升高5-HT4R的表達(dá)從而發(fā)揮治療IBS-D作用。徐卓妮[34]也通過研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可以減少肥大細(xì)胞活化的數(shù)量，下調(diào)IL-6及Beclin-1的表達(dá)水平，增加Occludin及Claudin-1的表達(dá)含量，從而維持腸道的穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮治療IBS-D的效用。腸道動力的紊亂也是導(dǎo)致IBS-D發(fā)生的原因之一。邱燕婷[35]經(jīng)研究后，發(fā)現(xiàn)了疏肝健脾方可以通過下調(diào)cAMP的表達(dá)，降低PKA的活化，抑制Ca2+內(nèi)流，抑制結(jié)腸平滑肌收縮，從而發(fā)揮防治腸易激綜合征的作用。

以上實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果均再次證明了疏肝健脾方對IBS-D有確切療效，其作用機(jī)制與腦-腸軸功能異常、內(nèi)臟敏感性增高、腸道炎癥反應(yīng)、腸道動力紊亂等因素有關(guān)。這也說明了疏肝健脾方治療IBS-D的作用機(jī)制并不是單一的，而是多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的。

IBS-D雖然不是致命性的疾病，但是嚴(yán)重影響了患者的正常生活及工作，大量的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究均表明了疏肝健脾方對IBS-D有確切的治療效果，可以有效地緩解腹痛、腹脹、腹瀉等IBS-D相關(guān)的癥狀。疏肝健脾方治療IBS-D的作用機(jī)制并不是單一的，與腦-腸軸功能異常、內(nèi)臟敏感性增高、腸道炎癥反應(yīng)、腸道動力紊亂等因素有關(guān)，其核心的作用機(jī)制仍然需要深入研究發(fā)掘。

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