楊冠楠　張雪鵬

【摘要】 三陰乳腺癌（TNBC）為乳腺癌重要亞型，因其三陰性特點(diǎn)導(dǎo)致分子靶向治療效果較差，臨床多采用新輔助化療治療TNBC，但療效一般，預(yù)后差。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（PI3K/AKT/mTOR）信號(hào)通路及解聚素-金屬蛋白酶17（ADAM17）在多種腫瘤中都出現(xiàn)異常激活狀態(tài)，是抗腫瘤的重要靶點(diǎn)。本文結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)，對PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路及ADAM17在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制、相關(guān)靶點(diǎn)及TNBC靶向治療中的研究進(jìn)行匯總與分析，以期為多靶點(diǎn)聯(lián)合治療TNBC提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)信號(hào)通路 解聚素-金屬蛋白酶17 三陰乳腺癌 靶向治療

[Abstract] Triple-negative breast cancer （TNBC） is an important subtype of breast cancer， because of its triple-negative characteristics， the molecular targeted therapy effect is poor， and neoadjuvant chemotherapy is used in the clinic to treat TNBC， but the efficacy is general and the prognosis is poor. The phosphatidylositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian rapamycin target （PI3K/AKT/mTOR） signaling pathway， and depolymer-metalloproteinase 17 （ADAM17） have abnormal activation states in a variety of tumors and are important anti-tumor targets. In this paper， combined with the relevant literature in recent years， the research on the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway，and ADAM17 in tumorigenesis， related targets and TNBC targeted therapy is summarized and analyzed， in order to provide new ideas for the multi-target combination therapy of TNBC.

[Key words] PI3K/AKT/mTOR signaling pathway Depolymerin-metalloproteinase 17 Triple-negative breast cancer Targeted therapy

乳腺癌是女性群體中的常見惡性腫瘤，我國乳腺癌發(fā)病率與死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢。乳腺癌的診斷逐漸從體格檢查、鉬靶X射線檢查發(fā)展到CT檢查與超聲檢查、核磁共振成像（MRI）檢查。乳腺癌致死率高，早期特異性不明顯是女性癌癥死亡的首要原因。盡管針對乳腺癌篩查不斷被推廣，但種種因素導(dǎo)致乳腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，其早期診斷仍是防治的重點(diǎn)難點(diǎn)[1]。乳腺癌為乳腺細(xì)胞受癌癥因子侵襲所致，三陰乳腺癌（TNBC）為乳腺癌重要亞型，占比約為15%，多發(fā)于年輕女性群體，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及表皮細(xì)胞生長因子受體（HER2）表達(dá)均呈現(xiàn)陰性而得名[2-3]。因其三陰性特點(diǎn)導(dǎo)致激素受體內(nèi)分泌治療TNBC療效不佳，且尚未發(fā)現(xiàn)特異性靶點(diǎn)與相關(guān)受體表達(dá)，分子靶向治療效果較差，臨床治療TNBC除新輔助化療外較無有效手段，且對于患者5年生存率的提升收效甚微[4-6]。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC侵襲早、病灶轉(zhuǎn)移快、致死率高，預(yù)后極差，研究工作者目前仍在不斷尋找治療TNBC的新靶點(diǎn)[7]。本研究從TNBC分子分型入手，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（PI3K/AKT/mTOR）[8]在TNBC靶向治療中的研究進(jìn)展加以匯總與分析，并對解聚素-金屬蛋白酶17（ADAM17）[9]在TNBC中的表達(dá)及對信號(hào)通路的關(guān)系研究進(jìn)行整理與討論，以期為多靶點(diǎn)聯(lián)合治療TNBC提供新思路。

1 三陰乳腺癌分子分型

TNBC特異性較強(qiáng)，可根據(jù)基因表達(dá)的差異分為基底細(xì)胞樣TNBC（BL-TNBC）、免疫相關(guān)TNBC（I-TNBC）、間質(zhì)樣TNBC（ML-TNBC）及管腔/分泌型TNBC（LA-TNBC）[10-11]。BL-TNBC核染色數(shù)較高且基因擴(kuò)增，可分為BL1與BL2兩種亞型，BL1型生長因子通路蛋白表達(dá)較BL2型高，BL2型表皮生長因子及其相關(guān)受體表達(dá)較高。I-TNBC免疫反應(yīng)增強(qiáng)，主要與免疫系統(tǒng)信號(hào)通路相關(guān)聯(lián)，因此預(yù)后相對其他TNBC分型較好。ML-TNBC主要表現(xiàn)出細(xì)胞活動(dòng)基因及因子的高表達(dá)與細(xì)胞外基質(zhì)受體的編譯，與轉(zhuǎn)移性乳腺癌有相似臨床表現(xiàn)。LA-TNBC表現(xiàn)為雄激素受體表達(dá)較高，因此治療LA-TNBC時(shí)多采用雄激素抑制劑。

2 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路起細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要作用，過度激活后可加速細(xì)胞增殖與異常的分化，抑制細(xì)胞凋亡，加速腫瘤形成與轉(zhuǎn)移[12]。磷脂酰肌醇為細(xì)胞膜中的重要組成，可被磷脂酰肌醇酶（PIKs）這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子磷酸化，PI3K與磷酸化酪氨酸殘基相互作用[13]，引發(fā)二聚體改變與PI3K的激活。激活后的PI3K與生長因子受體相結(jié)合，PI3K對上游抑癌基因進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，加速PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活，磷酸化AKT蛋白Thr308結(jié)構(gòu)并使AKT完全活化，加速腫瘤細(xì)胞增殖。AKT由氨基酸殘基構(gòu)成，與蛋白激酶同源，為PI3K的下游分子，有三種亞型[14]，蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)大同小異，在多種組織中均有表達(dá)，被激活后可從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核，并在磷酸化影響下對其下游靶蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與凋亡進(jìn)行影響。mTOR為PI3K/AKT下游重要底物，為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的重要蛋白激酶，起調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖與腫瘤血管生成的作用[15]。AKT磷酸化后mTOR被激活，進(jìn)而對核糖體S6蛋白激酶下游通路這一蛋白翻譯因子加以調(diào)節(jié)并使其磷酸化，加速腫瘤細(xì)胞增殖，并調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及蛋白質(zhì)的合成。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在多種惡性腫瘤中均有激活[16]，如Shen等[17]對多個(gè)癌癥數(shù)據(jù)庫及基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫微陣列數(shù)據(jù)行匯總、搜集處理，選出靶基因并對其數(shù)據(jù)加以測定，通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡與免疫組化法，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在膽管癌中起關(guān)鍵作用，可增殖膽管癌腫瘤細(xì)胞；Golden等[18]則對PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在雌激素受體陽性乳腺癌中的價(jià)值進(jìn)行報(bào)道；Maric等[19]發(fā)現(xiàn)糖蛋白Nmb在TNBC中過度表達(dá)，進(jìn)而采用小鼠模型對糖蛋白Nmb在TNBC發(fā)生中的作用及該通路在乳腺癌其起始中的作用機(jī)制進(jìn)行分析，PI3K/AKT/mTOR通路也逐漸成為乳腺腫瘤學(xué)科的新型研究靶點(diǎn)。

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與原癌基因異常激活，抑癌基因突變或失活有關(guān)[20]，相關(guān)蛋白合成出現(xiàn)障礙，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)紊亂，細(xì)胞生物學(xué)行為被改變，TNBC腫瘤隨之出現(xiàn)。mTOR為PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中的調(diào)控基因，可上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶-2（MMP-2）表達(dá)[21]，加速M(fèi)MP-2對細(xì)胞外基質(zhì)的分解與對血管基膜的破壞進(jìn)展，加速TNBC腫瘤侵襲，因此沉默AKT表達(dá)可抑制TNBC腫瘤細(xì)胞增殖逐漸成為臨床共識(shí)。mTOR抑制劑則主要對細(xì)胞內(nèi)周期轉(zhuǎn)換進(jìn)行抑制，降低腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與有絲分裂速率，進(jìn)而抑制TNBC腫瘤細(xì)胞生長。雷帕霉素為常見mTOR抑制劑，可加速腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤功效，并于細(xì)胞蛋白結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物可與mTOR結(jié)合，抑制下游蛋白，影響腫瘤組織生長，通過線粒體介導(dǎo)加速TNBC細(xì)胞凋亡。除雷帕霉素外，依維莫司、地磷莫斯均作為mTOR抑制劑在乳腺癌治療中有一定應(yīng)用?；谠撏穼NBC發(fā)病的影響，Xu等[22]采用MTT測定法測定MDA-MB-231和EFM-192A細(xì)胞增殖情況，并通過染色法觀察TNBC細(xì)胞核形態(tài)的變化，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞周期和凋亡比例，以確定衰減PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對TNBC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)毛蘭素可衰減PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，下調(diào)pPI3K與pAKT表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰亡。但TNBC的發(fā)病機(jī)制與多個(gè)靶點(diǎn)均有關(guān)聯(lián)，因此單個(gè)靶點(diǎn)抑制劑用于TNBC治療可能會(huì)出現(xiàn)反饋刺激，且雄激素受體陽性的TNBC患者更容易出現(xiàn)記憶突變，但對于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路雙重抑制劑用于TNBC的作用尚在研究之中。

3 ADAM17

表皮生長因子受體（EGFR）為哺乳動(dòng)物多種細(xì)胞表面均有廣泛分布的糖蛋白，分子量170 kDa，存在于細(xì)胞膜表面，是上皮生長因子（EGF）的受體，用于EGF的信號(hào)傳導(dǎo)與增殖，通過與EGF配體結(jié)合激活。隨EGFR激活，包含多個(gè)激活位點(diǎn)的激酶通路也隨之激活，EGFR表達(dá)異常，下游傳導(dǎo)信號(hào)增強(qiáng)，受體下調(diào)機(jī)制紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，因此臨床治療TNBC時(shí)常選用抗EGFR藥物，如Si等[23]就對抗EGFR藥物用于TNBC治療的效果加以報(bào)道，選取了抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）來靶向EGFR，證明了抗EGFR ADC的TNBC靶向特異性，且藥代動(dòng)力學(xué)研究表明其循環(huán)穩(wěn)定性較高，表明抑制EGFR在治療TNBC方面潛力較大；Rontogianni等[24]則對抑制EGFR表達(dá)對TNBC癌細(xì)胞的抑制作用進(jìn)行觀測等均證明EGFR與TNBC細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移及凋亡有關(guān)，且通過吉非替尼抑制EGFR可抑制TNBC細(xì)胞增殖。

ADAM17是細(xì)胞膜表面糖蛋白家族中研究較多的成員，作為跨膜金屬蛋白酶擁有多種生物學(xué)功能，可有效水解腫瘤壞死因子-α（TNF-α），使TNF-α前體變?yōu)榭扇苄訲NF-α，因此也稱TNF-α轉(zhuǎn)化酶[25-26]。除此之外，ADAM17還有著黏附和蛋白水解特及蛋白剪切酶樣作用，可對雙調(diào)蛋白、EGFR配體行剪切活化脫落處理，使相應(yīng)信號(hào)通路被激活，從而對細(xì)胞活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。正常生理狀態(tài)下ADAM17廣泛存在于多種細(xì)胞中，但表達(dá)水平較低，而在腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)較高，如Pavlenko等[27]發(fā)現(xiàn)ADAM17在結(jié)直腸癌中的表達(dá)上調(diào)，且ADAM17缺陷的結(jié)直腸癌小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)較輕；Pelullo等[28]同樣對ADAM17在結(jié)直腸癌中的表達(dá)上調(diào)進(jìn)行報(bào)道。因觀測到ADAM17可釋放EGFR配體，且EGFR配體在卵巢癌患者腹水中表達(dá)較高，Hedemann等[29]為明確ADAM17對卵巢癌細(xì)胞的作用機(jī)制，對ADAM17進(jìn)行沉默處理，發(fā)現(xiàn)ADAM17被抑制后卵巢癌細(xì)胞凋亡敏感且活力降低，可有效提升順鉑療效且減少患者化療耐藥性。Wei等[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADAM17可加速胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌進(jìn)展，且胃癌患者生存時(shí)間與ADAM17表達(dá)有強(qiáng)相關(guān)性，并提出可將ADAM17作為胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)志物。除ADAM17在腫瘤患者體內(nèi)表達(dá)較高外，也發(fā)現(xiàn)ADAM17與Notch信號(hào)通路這一在腫瘤組織中積極參與的信號(hào)通路有關(guān)。

ADAM17是EGFR與HER2上游因子，可釋放EGFR并活化多種HER2配體，導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。乳腺癌患者體內(nèi)ADAM17多由巨噬細(xì)胞生成，ADAM17由此發(fā)揮出白細(xì)胞特異性，并通過激活如EGFR/PI3K/AKT等EGFR相關(guān)通路加速腫瘤細(xì)胞增殖，且不受患者年齡影響。胡寶山等[31]通過細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)利用蛋白質(zhì)印跡法檢測ADAM17對乳腺癌細(xì)胞的侵襲作用，且發(fā)現(xiàn)對ADAM17/EGFR/PI3K/AKT這一信號(hào)通路進(jìn)行抑制后，乳腺癌細(xì)胞侵襲速率變慢，生長受到抑制，提示ADAM17有希望成為TNBC治療的又一切入口。

4 小結(jié)與展望

TNBC的發(fā)生受到多種因素影響，對乳腺疾病的病因?qū)W預(yù)防實(shí)現(xiàn)有較大難度，因此應(yīng)重視起TNBC的二級(jí)預(yù)防手段，即TNBC早期篩查工作，但因種種因素導(dǎo)致乳腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，其早期診斷仍是防治的重點(diǎn)難點(diǎn)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路及ADAM17均在TNBC腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡中占重要地位，隨臨床對TNBC研究的深入，針對TNBC的化療方案也在不斷優(yōu)化改進(jìn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中的多個(gè)關(guān)鍵蛋白也逐漸成為TNBC熱門藥物作用靶點(diǎn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑及ADAM17抑制劑聯(lián)合現(xiàn)有抑制劑在其他亞型乳腺癌中的療效實(shí)驗(yàn)也使得以上抑制劑應(yīng)用于TNBC治療成為可能，TNBC有效靶向藥的空白有望被填補(bǔ)。但由于TNBC分子分型較多，具有較強(qiáng)異質(zhì)性，其發(fā)病機(jī)制與多種基因及靶點(diǎn)均有關(guān)聯(lián)，為多因素過程，不同分化階段TNBC腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路與增殖機(jī)制均不相同。目前對PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、ADAM17在TNBC發(fā)病中的具體機(jī)制研究仍不夠深入，對多個(gè)信號(hào)通路聯(lián)合或多個(gè)靶點(diǎn)共同作用于TNBC的療效研究尚無定論，具體療效仍需大量臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。且PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑均有一定毒副作用，易出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚瘙癢、血糖升高或皮疹等不良反應(yīng)，信號(hào)通路抑制劑毒性作用如何有效降低也是臨床研究關(guān)鍵。

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