楊靜　張麗璇　張晨鈺　安康

【摘要】 泛素特異性蛋白酶（ubiquitin-specific proteases，USPs）家族是去泛素化酶家族中成員最多的一種，主要存在于骨骼肌、心臟、肝臟、腦、胰腺等組織中，且在不同物種間有表達差異性。目前的研究表明，雖然USPs特異性選擇水解的泛素鏈的機制還不清楚，但USPs在機體生命過程中有極大作用，USPs在調控腫瘤發(fā)生及轉移、免疫調節(jié)、炎癥反應、能量代謝、病毒感染等方面具有重要臨床意義。本文綜述了近年來部分USPs生物學功能的研究進展，期望能夠對相關疾病的診斷及治療提供新的思路。

【關鍵詞】 泛素特異性蛋白酶 腫瘤 治療靶點

[Abstract] The family of ubiquitin-specific proteases （USPs） is the most abundant member of the deubiquitinating enzyme family， different and is mainly present in skeletal muscle， heart， liver， brain， pancreas and other tissues， with differential expression among different species. Current studies have shown that the USPs has a great role in organismal life processes， although the mechanism by which the USPs specifically selects ubiquitin chains for hydrolysis is not clear. USPs have important clinical significances in the regulation of tumorigenesis and metastasis， immune regulation， inflammatory response， energy metabolism and viral infection. In this paper， we review reserch progress on biological functions of partial USPs in recent years， expecting to provide new ideas for the diagnosis and treatment of related diseases.

[Key words] Ubiquitin-specific proteases Tumors Therapeutic target

泛素特異性蛋白酶（USPs）家族是最大的一類去泛素化酶，包含56個成員，該家族中的部分成員已被證實與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展具有重要關系[1]。USPs也參與生命體多條信號通路的調節(jié)，如：核因子-κB（NF-κB）、Hippo、Wnt等[2-4]。盡管已有關于USPs功能的相關研究，但具體的調控機制仍須深入探討。本文對部分USPs的研究進展做一綜述，探討USPs在疾病的發(fā)生發(fā)展及治療中的作用。

1 泛素特異性蛋白酶2（USP2）的研究進展

USP2作為去泛素化酶家族的重要一員，能夠去除被特定識別泛素化修飾的蛋白質的泛素化，進而阻滯靶蛋白的降解[5]。在1997年被發(fā)現(xiàn)于雞骨骼肌并命名為UBP41[6]。在2000年被證實于小鼠睪丸組織表達。經研究結果表明，USP2在腫瘤的產生和轉移過程中參與調控，在膀胱腫瘤組織中，USP2a基因過度表達，在腫瘤的增殖、侵襲、轉移和耐藥方面均有促進作用[7]。Zhao等[8]研究表明，USP2a可通過轉化生長因子β（TGF-β）信號轉導通路調控腫瘤細胞的遷移，從而證明USP2a能夠阻滯促進腫瘤遷移。在細胞凋亡過程中，USP2a能夠與脂肪酸合酶（FAS）相互作用，在前列腺癌中受雄激素調節(jié)并過表達，其功能失活進而導致FAS蛋白減少和凋亡增強，因此，USP2a通過穩(wěn)定FAS在前列腺癌細胞存活中起關鍵作用，意味著USP2a可以作為前列腺癌的治療靶點[9]。在神經系統(tǒng)調控中，Srikanta等[10]在分析小鼠大腦組織基因表達中發(fā)現(xiàn)USP2在腦中的廣泛表達，從而對小鼠的識別記憶、焦慮、運動協(xié)調能力等方面進行調控。在分化早期，USP2會暫時增加，且其組成性表達會對肌球細胞的融合起到促進作用，進而推進骨骼肌的分化過程。在生殖方面，缺乏USP2的小鼠表現(xiàn)為嚴重的雄性生育力低下，與受精缺陷和精子活力低有關，并首次使用小鼠轉基因方法證明了泛素系統(tǒng)在受精中的作用[11]。USP2在蛋白的翻譯、修飾過程中發(fā)揮著重要作用，能夠調控腫瘤產生、細胞凋亡、神經系統(tǒng)、生殖等生理病理功能。到目前，還不清楚USP2是否存在調控轉錄的其他信號轉導通路，進一步研究USP2的調控機制能夠為疾病的作用機制提供新的治療思路。

2 泛素特異性蛋白酶3（USP3）的研究進展

USP3作為細胞內蛋白質降解的重要調節(jié)因子，在腫瘤發(fā)生和轉移及免疫調節(jié)方面的作用被廣泛關注。Wu等[12]發(fā)現(xiàn)USP3在胃癌細胞中高度表達，并證明USP3通過去泛素化COL9A3和COL6A5促進胃癌細胞的的生長和轉移，提示USP3可作為胃癌的潛在治療靶點。近期的研究也發(fā)現(xiàn)肺癌患者腫瘤組織中USP3的表達水平明顯高于鄰近組織，與USP3低表達的肺癌患者相比，USP3高表達的肺癌患者病理期更晚期，總生存率更低，高表達USP3的肺癌細胞增殖能力明顯增強，而USP3敲低組則相反。表明USP3也可以促進肺癌的發(fā)展[13]。Krüppel樣因子5（KLF5）在基礎型乳腺癌中高表達，促進乳腺癌細胞增殖、存活、遷移和腫瘤發(fā)生。Wu等[14]證明了USP3可以與KLF5發(fā)生相互作用，并通過去泛素化穩(wěn)定KLF5。USP3的敲除可抑制乳腺癌細胞體外增殖和體內腫瘤發(fā)生，而USP3的異位表達可部分挽救KLF5。此外，USP3和KLF5蛋白在人乳腺癌樣本中的表達水平呈正相關。這些發(fā)現(xiàn)表明USP3是一種新的KLF5去泛素酶，USP3可能是乳腺癌的潛在治療靶點。炎性小體是先天性免疫系統(tǒng)及其防御感染的重要組成部分，然而，炎性小體激活的失調對人體有著不利的影響。炎性小體的激活受到嚴格的調控，以維持免疫穩(wěn)態(tài)，但其潛在機制仍不清楚。凋亡相關微粒蛋白（ASC）作為一個中心的接頭蛋白，在大多數(shù)炎性小體的組裝和激活過程中起著重要作用，而USP3可以去除ASC上賴氨酸48（K48）連接的泛素化，并通過阻斷蛋白酶體降解增強其穩(wěn)定性。USP3作為ASC泛素化的關鍵調節(jié)因子，維持ASC在介導炎性小體激活中的生理作用，參與機體的免疫反應[15]。

3 泛素特異性蛋白酶4（USP4）的研究進展

USP4是首個在哺乳動物中被確定的去泛素化酶，最初報道稱USP4可與腫瘤抑制因子pRb相互作用[16]。研究顯示USP4在許多癌癥中都有作用，例如結直腸癌、肝癌、乳腺癌等。李天一[17]的研究表明，USP4的表達在肝癌細胞的增殖、侵襲和轉移方面具有促進作用，并且USP4的高表達與肝癌腫瘤大小、分化程度、微血管侵犯情況、甲胎蛋白（AFP）表達水平密切相關。Yang等[18]研究表明，維甲酸相關孤核受體γt（RORγt）是一類重要的轉錄因子，在Th17細胞的形成和功能中發(fā)揮調控作用，而USP4在Th17細胞中高度表達，在炎癥反應中，USP4能夠去泛素化RORγt，穩(wěn)定RORγt來促進Th17的功能。而且，風濕性心臟病患者的CD4+T細胞中USP4的mRNA水平也明顯提高，這表明USP4可能作為Th17介導的自身免疫疾病的治療靶點。Zhang等[19]研究顯示，USP4通過去泛素化 TGF-β type Ⅰ receptor（TβRⅠ），增強TGF-β信號通路，而TGF-β誘導的絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）的激活則可使USP4發(fā)生磷酸化，增強TGF-β受體誘導的乳腺癌的促進作用。趙怡超[20]研究表明，在擴張型心肌病、心肌肥厚等疾病的心肌組織中，USP4表達水平下降，且在病理性心肌肥厚的發(fā)展中通過抑制轉化生長因子激酶1（TAK1）和應激活化蛋白激酶1/2 （JNK1/2）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）轉導通路來起到保護作用，提示USP家族成員在心臟疾病中可能發(fā)揮重要調控作用，提供作用靶點，對相關疾病及患者預后有十分重要的臨床意義。

4 泛素特異性蛋白酶6（USP6）的研究進展

USP6經研究發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤組織中都有異常表達。曾紅[21]研究表明，通過穩(wěn)轉結腸癌細胞系的建立、培養(yǎng)、傳代及凍存、Western Blot和qRT-PCR等實驗，結果顯示USP6在結腸癌中的表達比癌旁正常組織高，并且與腫瘤大小、病理分期及分級明顯呈正相關，與年齡、性別、血管侵犯等無明顯無關。通過近年對USP6的研究，可以發(fā)現(xiàn)USP6是結腸癌的危險因素之一，USP6有成為結腸癌診斷的分子標志物的可能，同時，還可能成為新的治療靶點。

5 泛素特異性蛋白酶7（USP7）的研究進展

USP7又可稱為皰疹病毒屬伴隨的泛素特異性的蛋白酶（HAUSP），在哺乳動物的進化過程中廣泛存在[22]。在惡性腫瘤方面，江楓等[23]發(fā)現(xiàn)，利用免疫印跡和免疫組化技術對肝癌組織和癌旁組織中USP7的表達進行了分析，結果顯示USP7在 HCC組織、肝癌細胞系中的表達明顯增強，而在癌旁組織中則表現(xiàn)出明顯的下降，且與肝癌患者的預后有緊密聯(lián)系。李博等[24]證明USP7在結直腸癌組織和結直腸癌細胞系中高度表達，而沉默USP7抑制結直腸癌SW480細胞增殖、遷移并誘導細胞凋亡，這可能與Wnt/PCP通路有關。同時，劉茗柯[25]研究表明，心肌梗死組織、心肌缺血再灌注心肌中USP7的表達水平升高，而抑制USP7可降低心肌凋亡蛋白的表達、減輕心臟組織的細胞凋亡、改善心臟功能及減少心肌損傷引起的纖維化。在生物學功能方面，USP7參與細胞周期的調控、DNA的損傷和修復、表觀遺傳的調控、免疫應答及信號轉導通路，同時，通過對USP7表達的抑制，核轉錄因子NF-κB泛素化上調，能夠抑制Toll樣受體誘發(fā)炎癥反應。USP7還具有調節(jié)細胞內相關蛋白底物的活性與功能，通過抑制USP7相關的信號轉導通路能夠成為治療惡性腫瘤的靶點。

6 泛素特異性蛋白酶8（USP8）的研究進展

USP8的突變廣泛存在于庫欣病，目前研究表明，USP8對某些溶酶體降解蛋白的泛素化修飾起負性調控作用，同時也參與調控泛素依賴的內體分選機制。USP8在腦中廣泛表達，尤其在黑質腦區(qū)表達水平顯著增高，而黑質腦區(qū)又是帕金森病發(fā)生神經病變的主要區(qū)域，提示USP8可能與帕金森病的發(fā)生有關[26]。徐婉[27]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者USP8表達水平明顯下降，USP8在帕金森病體外模型中具有神經保護作用，抑制USP8可下調溶酶體的生物合成進而導致自噬流阻滯，提示USP8可能通過自噬-溶酶體通路參與帕金森發(fā)病進程。同時，朱麗紅等[28]研究表明，USP8的高活性表達可調控炎癥因子的釋放，進而抑制神經炎癥，減輕炎癥反應。

7 泛素特異性蛋白酶10（USP10）的研究進展

近年來研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP10參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細胞增殖、細胞周期、DNA損傷修復及能量代謝等方面。USP10在乳腺癌中高度表達，而在胃癌中相對表達較少，這可能與USP10通過不同的信號通路參與腫瘤的調節(jié)有關，以USP10作為靶點進行腫瘤的診斷及治療具有十分重要的臨床意義。USP10主要存在于細胞質，可去泛素化抑癌蛋白p53并增強其功能，從而達到抑制細胞增殖的作用。在調節(jié)細胞周期方面，USP10可通過增強SIRT6和p53介導的對c-Myc的抑制來對細胞周期進行抑制。當DNA受損時，USP10可被活化的ATM磷酸化并轉移到細胞核中，從而在細胞核中對p53進行穩(wěn)定[29]。楊旭[30]發(fā)現(xiàn)USP10可以特異性的去泛素化 AMP依賴的蛋白激酶α（AMPKα）激活AMPK，而AMPK也可激活USP10，兩者之間可以相互調節(jié)，AMPK作為一種重要的能量代謝調節(jié)分子，其作用機制為研究肥胖，胰島素抵抗，2型糖尿病，代謝綜合征，甚至腫瘤等多種疾病的核心，提示USP10也可能成為這些代謝病的治療靶點。

8 泛素特異性蛋白酶11（USP11）的研究進展

經研究發(fā)現(xiàn)，USP11具有調節(jié)細胞內蛋白底物的功能，在癌癥、TGF-β、AMPK/Akt/mTOR等信號通路方面均發(fā)揮著重要作用。USP11在結直腸癌癌組織中表達水平較高，還與結直腸癌患者的預后有一定關系。通過USP11的過表達實驗，可以證明USP11對結直腸癌細胞的增殖與轉移有促進作用，而對細胞的凋亡無調控作用，同時，還可發(fā)現(xiàn)USP11對結直腸癌細胞化療的敏感性有一定影響，如USP11可通過AMPK/Akt/mTOR信號通路活化自噬，進而保證結直腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的耐藥性[31]。原茜[32]研究發(fā)現(xiàn)，USP11可參與調控TGF-β信號通路、血管內皮生長因子（VEGF）信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT信號通路等，同時參與放射性肺損傷的發(fā)生過程。除此之外，USP11還與腦瘤、乳腺癌、宮頸癌、流感及丙肝等疾病有密切關聯(lián)[33]，這也證明USP11作為疾病治療的分子靶標將會有一定的應用前景。

9 泛素特異性蛋白酶12（USP12）的研究進展

USP12在機體的多種生命過程中發(fā)揮關鍵調節(jié)作用，如癌癥、免疫反應、病毒感染等。USP12是乳腺癌轉移的關鍵去泛素化酶，USP12可去泛素化和穩(wěn)定肝素結合細胞因子（MDK），并通過促進血管生成導致乳腺癌轉移。因此，USP12-MDK軸可以作為乳腺癌轉移治療的潛在靶點[34]。USP12在適應性免疫反應方面也起到重要的調控作用，USP12是CD4+T細胞激活的關鍵調節(jié)因子，在促進CD4+T細胞的分化、激活和增殖等表型中起著內在的作用，并且USP12通過去泛素化穩(wěn)定B細胞淋巴瘤/白血病10（BCL10），從而激活NF-κB信號通路。因此靶向USP12可能有助于開發(fā)治療炎癥性疾病或病原體感染的治療干預措施[35]。在抗病毒感染中，CREB結合蛋白（CBP）參與許多轉錄事件。而細胞USP12通過與CBP的HAT結構域相互作用并抑制CBP的乙酰轉移酶活性來維持干擾素的抗病毒療效。在干擾素（IFN）信號通路中，USP12從細胞質轉位到細胞核。細胞質中USP12的減少促進了CBP誘導的細胞質中IFN信號蛋白的乙?；图せ?。此外，USP12在細胞核中的聚集阻斷了CBP誘導的磷酸化信號轉導和轉錄激活因子1（p-STAT1）的乙?；?，從而抑制了T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）對p-STAT1的去磷酸化作用，最終維持核內p-STAT1水平和IFN抗病毒療效。USP12核易位使學者對IFN抗病毒信號強度調節(jié)有了更深的理解，同時也揭示了USP12對CBP乙酰轉移酶活性的細胞內在調節(jié)，這可能為基于IFN的抗病毒治療提供潛在的策略[36]。

10 泛素特異性蛋白酶13（USP13）的研究進展

USP13可調節(jié)底物去泛素化，抑制底物泛素-蛋白酶體的降解，參與癌癥、細胞凋亡等生命過程。通過對USP13的研究，發(fā)現(xiàn)USP13在腫瘤的發(fā)生和轉移中的作用是十分顯著的。其中，USP13可以提高張力蛋白同源的第10號染色體缺失的磷酸酶（PTEN）、母親DPP同源物4（Smad4）等抑癌蛋白的穩(wěn)定作用，從而抑制乳腺癌、肺癌的發(fā)生與發(fā)展，同時還可增強微眼癥相關轉錄因子（MITF）、骨髓細胞瘤病毒癌基因（c-Myc）、髓細胞白血病因子1（MCL1）等癌蛋白的穩(wěn)定性，從而對黑色素瘤、成膠質細胞瘤、卵巢癌等具有促進作用[37]。因此可知USP13在癌癥調控方面具有雙重作用，也證明USP13可以作為癌癥治療靶點的可能性。朱海珍等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞中過表達USP13可抑制NDV誘導產生的肝癌細胞凋亡，相反，降低USP13的表達可增強肝癌細胞的凋亡，這是因為USP13增強了B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表達，從而調節(jié)細胞凋亡信號通路。

11 泛素特異性蛋白酶14（USP14）的研究進展

研究發(fā)現(xiàn)，USP14在多種癌癥和神經退行性疾病中表達水平顯著提高，而且具有調節(jié)腫瘤細胞增殖、轉移的能力，其表達可促進癌癥的發(fā)生。如USP14在膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌癥細胞中高度表達，并且癌癥的惡性程度越高，USP14的表達量越高[39]。Min等[40]發(fā)現(xiàn)，USP14可通過去泛素化TAB2蛋白對TLR4誘導的NF-κB活化過程進行負性調控。范榮輝等[41]還發(fā)現(xiàn)，USP14與燒傷患者創(chuàng)面的修復具有一定聯(lián)系，在燒傷創(chuàng)傷修復后期，USP14的異常表達還與瘢痕的形成過程密切相關，這也為燒傷瘢痕的治療開辟了新的途徑。

12 泛素特異性蛋白酶15（USP15）的研究進展

USP15的表達在許多類型的癌癥中失調，Zhong等[42]證明了USP15在胃癌組織和細胞系中是上調表達的，其表達水平與臨床特征（腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結受累程度、腫瘤-淋巴結轉移分期、神經周浸潤、血管浸潤）呈正相關，且與預后不良有關。USP15通過調節(jié)Wnt/β-catenin通路促進胃癌細胞增殖、侵襲，表明USP15是胃癌的一種新型潛在治療靶點[42]。謝敏等[43]研究發(fā)現(xiàn)，USP15參與免疫反應，包括可調節(jié)抗病毒介質Ⅰ型干擾素的生成、負調節(jié)T細胞的活化，參與調節(jié)病毒致病蛋白，包括提高乙型肝炎病毒X蛋白穩(wěn)定性、調節(jié)人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）E6蛋白的穩(wěn)定性、調節(jié)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的復制及病毒蛋白的降解過程，參與腫瘤相關信號通路的調節(jié)，包括調節(jié)TGF-β、NF-κB及調節(jié)p53信號通路等方面，表明USP15對于腫瘤及免疫方面的多種疾病的病因及治療方面的研究和探索具有重要意義。

13 泛素特異性蛋白酶16（USP16）的研究進展

USP16的功能異常與腫瘤、心血管疾病、免疫反應、炎癥等多種生命活動的發(fā)生、發(fā)展密切相關。c-Myc是一種公認的致癌基因，在包括前列腺癌在內的各種癌癥的起始和進展中起著重要作用。USP16是c-Myc的一種新型去泛素酶，下調USP16在體內外均顯著抑制前列腺癌細胞生長。USP16通過去泛素化和穩(wěn)定c-Myc調節(jié)前列腺癌細胞增殖，使其成為治療前列腺癌的潛在候選治療藥物[44]。USP16在動脈粥樣硬化等心血管疾病的研究中也有新的發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)USP16是低密度脂蛋白受體（LDLR）的一種新型調節(jié)因子，因為它能夠阻止泛素化依賴性LDLR降解，從而進一步促進低密度脂蛋白（LDL）的攝取，清除血液中多余的LDL，防止血管堵塞等心血管疾病的發(fā)生[45]。經典的NF-κB通路在各種免疫反應和炎癥疾病中發(fā)揮著至關重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 信號可以激活USP16基因的轉錄水平，在USP16啟動子中發(fā)現(xiàn)了3個真正的NF-κB結合位點。過表達p65可提高內源性USP16 mRNA水平。此外，LPS和TNF-α作為NF-κB通路的強激活因子，也被證明上調了USP16的轉錄。這些結果表明，USP16基因的表達在轉錄水平上受到NF-κB信號的嚴格調控[46]。Yu等[47]發(fā)現(xiàn)USP16是NF-κB通路關鍵激酶IKKβ泛素化水平的重要調節(jié)因子，它選擇性地影響p105的磷酸化，而不直接影響p65或IκBα的磷酸化。此外，USP16在炎癥性腸病患者的結腸巨噬細胞中高表達，USP16敲除小鼠表現(xiàn)出減輕的炎癥性腸病的癥狀。提示USP16在炎癥性腸病針對性精準干預治療方面起到重要作用。

14 泛素特異性蛋白酶18（USP18）的研究進展

USP18是蛋白翻譯后修飾酶的一種，具有去泛素化酶活性，能夠特異性地將干擾素刺激基因15（ISG15）從底物蛋白上移除，也可調控干擾素信號通路，阻礙ISG的表達，在感染、免疫等病理過程中發(fā)揮作用。USP18在多種類型的腫瘤中呈高水平表達，具有調控腫瘤細胞免疫、代謝、增殖和凋亡、侵襲和轉移、敏感性和耐藥性及調控IFN的抗病毒活性等方面的作用[48]。這些研究表明，USP18是一個有意義的抗腫瘤治療靶點，對于腫瘤的控制及治療具有重要意義。

15 結語

通過近年來的研究，發(fā)現(xiàn)USPs在調節(jié)腫瘤及其他疾病中起著非常重要的作用，可以作為這些疾病的診斷及治療靶點，同時，對臨床藥物設計等治療方案也起著重要作用。目前已有針對部分USPs設計的抑制劑，如WP110對USP9、USP14等的抑制作用，F(xiàn)T671對USP7的抑制作用，b-AP15對USP14的抑制作用等，都可對DNA損傷及修復、細胞周期、腫瘤發(fā)生與發(fā)展等過程進行調控，從而對疾病起到治療效果。綜上所述，USPs對蛋白質的調控機制具有重要意義。鑒于攻克更多腫瘤等嚴重疾病的迫切性，USPs的調控機制仍需進一步探討。

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