文偉　肖珊　羅麗

【摘要】 目的：探討地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼治療兒童抽動(dòng)-穢語綜合征（TS）患兒的效果。方法：選取2021年1月—2022年7月贛州市婦幼保健院收治的60例TS患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。對照組給予可樂定透皮貼治療，觀察組加用地牡寧神口服液治療，均持續(xù)6個(gè)月。對比兩組臨床療效、癥狀改善時(shí)間、血清學(xué)指標(biāo)及安全性。結(jié)果：觀察組治療總有效率96.67%，高于對照組的73.33%（P<0.05）。觀察組運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)改善時(shí)間（1.89±0.34）個(gè)月，發(fā)聲性抽動(dòng)改善時(shí)間（1.95±0.28）個(gè)月，綜合性損傷癥狀改善時(shí)間（2.04±0.55）個(gè)月，均早于對照組的（2.46±0.57）、（2.48±0.61）、（2.78±0.81）個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組免疫功能、血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組血清免疫球蛋白G（IgG）水平為（6.05±0.47）g/L，免疫球蛋白A（IgA）水平為（0.49±0.10）g/L，免疫球蛋白M（IgM）水平為（0.51±0.15）g/L，白細(xì)胞介素-12（IL-12）水平為（101.15±8.64）pg/mL，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平為（177.44±13.60）pg/mL，均低于對照組的（6.52±0.55）g/L、（0.68±0.13）g/L、（0.67±0.14）g/L、（112.74±9.55）pg/L、（202.49±14.68）pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼治療TS效果顯著，可加快癥狀緩解，促進(jìn)血清學(xué)指標(biāo)復(fù)常，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 抽動(dòng)-穢語綜合征 地牡寧神口服液 可樂定透皮貼 血清學(xué)指標(biāo) 安全性

[Abstract] Objective： To explore the effect of Dimu Ningshen Oral Liquid combined with Clonidine Transdermal Patch in the treatment of children with Tourette's syndrome （TS）. Method： A total of 60 children with TS admitted to Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to July 2022 were randomly divided into two groups， with 30 cases each group. The control group was treated with Clonidine Transdermal Patch， and the observation group was added with Dimu Ningshen Oral Liquid， both treated for 6 months. The clinical efficacy， symptom improvement time， serological indexes and safety of the two groups were compared. Result： The total effective rate in the observation group was 96.67%， which was higher than 73.33% in the control group （P<0.05）. The improvement time of motor tic （1.89±0.34） months， vocal tic （1.95±0.28） months， and comprehensive injury symptoms （2.04±0.55） months in the observation group， which were earlier than （2.46±0.57）， （2.48±0.61） and （2.78±0.81） months in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no significant differences in immune function and serological indexes between the two groups before treatment （P>0.05）; after treatment， the level of serum immunoglobulin G （IgG） was （6.05±0.47） g/L， the level of immunoglobulin A （IgA） was （0.49±0.10） g/L， the level of immunoglobulin M （IgM） was （0.51±0.15） g/L， the level of interleukin-12 （IL-12）was （101.15±8.64） pg/mL， and the level of tumor necrosis factor-α （TNF-α） was （177.44±13.60） pg/mL in the observation group， which were significantly lower than （6.52±0.55） g/L， （0.68±0.13） g/L， （0.67±0.14） g/L， （112.74±9.55） pg/mL， （202.49±14.68） pg/mL in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Dimu Ningshen Oral Liquid and Clonidine Transdermal Patch is effective in the treatment of TS， which can accelerate the remission of symptoms， promote the normalization of serological indicators， and is safe and effective.

[Key words] Tourette's syndrome Dimu Ningshen Oral Liquid Clonidine Transdermal Patch Serological indicators Safety

抽動(dòng)-穢語綜合征（TS）是一種神經(jīng)類精神障礙，90%以上的TS患兒于2～12歲發(fā)病，病因未明[1]。TS以多個(gè)部位反復(fù)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)型抽動(dòng)伴發(fā)生性抽動(dòng)為主要特征，且多數(shù)患兒伴有不同程度注意力缺陷、強(qiáng)迫癥，嚴(yán)重影響認(rèn)知功能與生長發(fā)育[2]。目前，臨床對于TS尚無特效治療方法，多采取西醫(yī)進(jìn)行基礎(chǔ)治療，有一定效果，但存在不良反應(yīng)、停藥易復(fù)發(fā)等不足，加之患兒年齡小，身體器官尚未發(fā)育成熟，難以耐受不良反應(yīng)，導(dǎo)致服藥依從性下降，影響治療效果。中醫(yī)認(rèn)為抽動(dòng)病屬于“抽搐”“肝風(fēng)”等范疇，病位在肝，陽動(dòng)有余，且陰靜不足，病機(jī)在于肝氣失調(diào)[3]。地牡寧神口服液是中藥制劑，有寧神益智、滋補(bǔ)肝腎等功效，適用于肝陽偏旺的多動(dòng)急躁、神思渙散等病癥?？蓸范ㄍ钙べN是一種α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍(lán)斑區(qū)突觸前去甲腎上腺素合成，減輕抽動(dòng)癥狀[4]。本研究選取2021年1月—2022年7月贛州市婦幼保健院收治的60例TS患兒，通過分組對照，探究地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛州市婦幼保健院2021年1月—2022年7月收治的TS患兒60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合TS診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[5]《中醫(yī)診斷學(xué)》、文獻(xiàn)[6]《中醫(yī)兒科學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前自行服用藥物或在外院接受診治；合并廣泛性發(fā)育障礙；精神發(fā)育遲緩；器質(zhì)性精神障礙。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。患兒家屬均簽訂知情同意書。

1.2 方法

兩組患兒均采取常規(guī)心理、行為治療，根據(jù)具體情況予以藥物治療，注意觀察藥物不良反應(yīng)，有異常及時(shí)處理。對照組予以可樂定透皮貼片（生產(chǎn)廠家：蚌埠豐原涂山制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10900082，規(guī)格：2 mg）治療：根據(jù)體重予以固定劑量可樂定透皮貼，20～40 kg為1 mg/周，41～60 kg為1.5 mg/周，>60 kg為2 mg/周。以后視患者情況逐漸加大劑量，最大劑量不超過6 mg/周，藥貼貼在患兒雙側(cè)耳后，每周更換1次，持續(xù)6個(gè)月。觀察組在上述基礎(chǔ)上口服地牡寧神口服液（生產(chǎn)廠家：煙臺巨先藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字B20020255，規(guī)格：10 mL/支），年齡3～5歲，5 mL/次，3次/d；年齡6～14歲，10 mL/次，3次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：使用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評價(jià)治療前后的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、綜合性損傷癥狀，其中運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)與發(fā)聲性抽動(dòng)，從抽動(dòng)強(qiáng)度、頻度、次數(shù)、干擾度、復(fù)雜度5個(gè)方面評價(jià)，均計(jì)0～5分，綜合性損傷則以10分為1個(gè)等級，共5個(gè)等級，0～50分，評分越低癥狀越輕[7]。根據(jù)治療前后YGTSS量表評分減少情況評價(jià)療效，痊愈：YGTSS減分率≥80%；顯效：YGTSS減分率50%～79%；好轉(zhuǎn)：YGTSS減分率30%～49%；無效：YGTSS減分率不足30%；痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)=總有效。（2）癥狀改善時(shí)間：記錄兩組患兒運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、綜合性損傷癥狀改善時(shí)間；即YGTSS減分率達(dá)50%～79%為癥狀改善。（3）血清學(xué)指標(biāo)：治療前后抽取兩組患兒空腹肘靜脈血3 mL，離心獲得血清后以比濁法檢測血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）的水平變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）安全性：記錄皮疹、過敏、心電圖、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0分析所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字²檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組男19例，女11例；年齡4～14歲，平均（9.85±2.11）歲；體重19～48 kg，平均（33.53±6.29）kg；病程1～8年，平均（5.06±1.34）年。對照組男18例，女12例；年齡3～14歲，平均（10.03±2.47）歲；體重20～49 kg，平均（32.84±6.38）kg；病程2～10年，平均（5.39±1.55）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率較對照組高（字²=4.706，P=0.030），見表1。

2.3 兩組癥狀改善時(shí)間比較

觀察組運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)、綜合性損傷癥狀改善時(shí)間均早于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組均較對照組低（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.218，P=0.641），見表4。

3 討論

TS病因尚不明確，臨床認(rèn)為是由神經(jīng)生化、遺傳、心理因素、環(huán)境因素等多種因素相互作用所致的結(jié)果[8-9]。TS一般于兒童時(shí)期發(fā)病，患兒臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括肌肉痙攣、抽動(dòng)所致的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)，如不及時(shí)治療，還可造成記憶損害，影響日常生活與學(xué)習(xí)，并導(dǎo)致不同程度的心理問題，嚴(yán)重阻礙患兒社交[10-13]。臨床應(yīng)予以TS早期診斷，并開展合理治療，以改善病情，減輕疾病不良影響，促進(jìn)患兒身心發(fā)育[14-15]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于TS仍然以藥物治療為主，配合行為、心理治療，由于TS治療周期較長，長期用藥會(huì)產(chǎn)生皮疹等多種副作用，影響患兒依從性與治療效果，部分患兒家屬因擔(dān)憂不良反應(yīng)而選擇停藥，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，不利于病情轉(zhuǎn)歸[16-18]?？蓸范棣潦荏w激動(dòng)劑，能直接激動(dòng)下丘腦與延腦的中樞突觸后膜α2受體，促使抑制性神經(jīng)元激動(dòng)，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，進(jìn)而對外周交感神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生抑制作用，目前多用于高血壓治療中。將可樂定用于TS患兒，可通過刺激抑制性突觸α2前受體，阻止去甲腎上腺素進(jìn)入大腦，并減少甲腎上腺素釋放，抑制抽動(dòng)行為的產(chǎn)生?？蓸范ㄍ钙べN經(jīng)皮膚表面給藥，藥物在控釋膜的控制下可持續(xù)1周以恒定的速度透過皮膚進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，產(chǎn)生全身性治療作用，從而充分發(fā)揮藥效[19]。可樂定透皮貼的給藥方式，能最大限度避免口服給藥的不良反應(yīng)，藥物不經(jīng)消化道，可避免消化液等對藥物的分解作用，同時(shí)避免藥物對消化道的刺激，安全性高。此外，可樂定透皮貼為外貼用藥，給藥方便、操作簡單、不良反應(yīng)少，每周僅需更換1次即可，易于患兒及家屬接受。但TS治療難度較大，樂定透皮貼起效較慢，部分患兒癥狀緩解尤為緩慢，仍需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。本研究中，觀察組總有效率較對照組高，癥狀改善時(shí)間較對照組早。提示地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼能增強(qiáng)TS治療效果，加快癥狀改善。地牡寧神口服液是由熟地黃、山藥、知母、玄參、牡蠣、龍骨、枸杞子、山茱萸、五味子、炙甘草制成的中成藥，按照《內(nèi)經(jīng)》中君臣佐使的組方原則，可發(fā)揮滋陰補(bǔ)腎的功效。方中君藥熟地黃有填精充髓、培補(bǔ)肝腎之效，五味子、山茱萸、枸杞子、山藥等臣藥，具有益精明目、固精斂汗、養(yǎng)肝滋陰、補(bǔ)脾益陰的作用；知母、牡蠣、龍骨、玄參為佐藥，能鎮(zhèn)靜安神、平肝潛陽、清潤心肺、滋陰降火；炙甘草為使藥，可調(diào)和諸藥，全方共奏寧神益智、滋補(bǔ)肝腎之功效，與可樂定透皮貼聯(lián)用能增強(qiáng)效果，改善癥狀。TS的發(fā)病不僅與遺傳、中樞神經(jīng)異常等因素有關(guān)，還與免疫異常有關(guān)。細(xì)胞因子與免疫蛋白球在細(xì)胞免疫和體液免疫中有重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞因子有白介素、腫瘤壞死因子等。細(xì)胞因子參與機(jī)體組織免疫炎癥，并與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，當(dāng)機(jī)體免疫異常，細(xì)胞因子會(huì)呈現(xiàn)高表達(dá)水平，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)病理性改變。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平均低于對照組。提示地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼可改善TS患兒血清學(xué)指標(biāo)，增強(qiáng)機(jī)體免疫?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，地牡寧神口服液方中的龍骨能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫，促進(jìn)損傷組織修復(fù)[20]；牡蠣多糖可增強(qiáng)機(jī)體非特異性細(xì)胞免疫；甘草多糖不僅能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化，還對IgG、IgA、IgM的分泌有積極的調(diào)節(jié)作用[12]。將可樂定透皮貼與地牡寧神口服液聯(lián)合運(yùn)用，能發(fā)揮協(xié)同增效的作用，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善臨床癥狀。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)比較無差異，表明地牡寧神口服液聯(lián)合可樂定透皮貼在TS患兒治療中安全性較高。

綜上所述，將地牡寧神口服液、可樂定透皮貼聯(lián)合用于TS患兒治療中，能明顯改善抽動(dòng)性癥狀，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，不良反應(yīng)少。

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