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【摘要】 目的：觀察美托洛爾聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭的效果，并探究其對(duì)患者血管炎癥反應(yīng)、心肌重塑及血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取2018年1月—2022年12月上饒市人民醫(yī)院收治的80例冠心病合并慢性心力衰竭患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為常規(guī)組與聯(lián)合組，每組40例。常規(guī)組采用美托洛爾治療，聯(lián)合組治療在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦。比較兩組臨床治療效果、血清檢測(cè)指標(biāo)[血清可溶性CD40配體（sCD40L）、血漿脂肪因子趨化素（Chemerin）及血清超敏Ｃ反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平]、心肌重塑指標(biāo)[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）]、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血漿內(nèi)皮素（ET）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平及血漿一氧化氮（NO）水平]、不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，聯(lián)合組總有效率顯著高于常規(guī)組（P<0.05）。治療前，兩組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平與治療前相比均下降，且聯(lián)合組均顯著低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組LVEF顯著高于常規(guī)組，LVEDD與LVESD均顯著小于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組ET、CGRP及NO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組ET水平顯著低于常規(guī)組，CGRP及NO水平均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：聯(lián)合應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦與美托洛爾治療冠心病伴慢性心力衰竭的療效顯著，可改善患者的心功能，減輕血管炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心肌重塑，糾正血管內(nèi)皮功能，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 美托洛爾 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉 冠心病 慢性心力衰竭 可溶性CD40配體 血漿脂肪因子趨化素

[Abstract] Objective： To observe the efficacy of Metoprolol combined with Sacubitril Valsartan in the treatment of coronary heart disease with chronic heart failure， and to explore the effects on vascular inflammatory response， myocardial remodeling and vascular endothelial function of patients. Method： A total of 80 patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure admitted to Shangrao People's Hospital from January 2018 to December 2022 were selected， and divided into a conventional group and a combined group by random number table method， with 40 cases in each group. The conventional group was treated with Metoprolol， and the combined group was additionally given Sacubitril Valsartan on the basis of the conventional group. The clinical therapeutic effect， serum detection indicators [serum soluble CD40 ligand （sCD40L）， plasma adipokine chemokine （Chemerin）， serum hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）]， myocardial remodeling indicators [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD）] and vascular endothelial function indicators [plasma endothelin （ET）， calcitonin gene-related peptide （CGRP）， plasma nitric oxide （NO）] and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the total effective rate in combined group was significantly higher than that in conventional group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical differences in the levels of sCD40L， Chemerin andhs-CRP between the two groups （P>0.05）; after treatment， the sCD40L， Chemerin and hs-CRP levels in two groups were decreased compared with those before treatment， and those in combined group were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， the LVEF， LVEDD and LVESD showed no statistical differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， the LVEF in combined group was significantly higher than that in conventional group while the LVEDD and LVESD were significantly lower than those in conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of ET， CGRP and NO between the two groups （P>0.05）; after treatment， the ET level in combined group was significantly lower than that of conventional group， while the CGRP and NO levels were significantly higher than those of conventional group （P<0.05）. There was no statistical difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combined application of Sacubitril Valsartan and Metoprolol has an obvious efficacy in treating coronary heart disease with chronic heart failure， and it can improve the cardiac function， relieve the vascular inflammatory response， reverse the myocardial remodeling， and correct the vascular endothelial function of patients， and it has high safety.

[Key words] Metoprolol Sacubitril Valsartan Coronary heart disease Chronic heart failure Soluble CD40 ligand Plasma adipokine chemokine

冠心病是臨床較為常見的心血管疾病，發(fā)病原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起狹窄或閉塞導(dǎo)致機(jī)體的心肌持續(xù)缺血，從而發(fā)生缺氧。冠心病發(fā)展到終末期會(huì)出現(xiàn)心功能下降的情況，甚至伴有心力衰竭[1]。隨著社會(huì)老齡化問(wèn)題的不斷加劇，冠心病伴慢性心力衰竭已經(jīng)成為一個(gè)全球性的衛(wèi)生問(wèn)題，它占用了大量的醫(yī)療資源，加重了患者和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前治療冠心病合并慢性心力衰竭的主要手段是藥物治療，常見的藥物種類有β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）與改善冠心病癥狀如利尿劑、擴(kuò)血管藥物等[3]。β受體阻滯劑主要作用是抑制機(jī)體腎素釋放，減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，阻斷突觸前膜β受體釋放，抑制交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素分泌，降低中樞縮血管活性，減少靜脈回流，運(yùn)動(dòng)和應(yīng)激時(shí)的兒茶酚胺釋放導(dǎo)致的壓力升高[4]；ACEI適合冠心病患者合并高血壓、糖尿病、心力衰竭或者左室收縮功能障礙、急性心肌梗死等高?；颊撸珹RB是機(jī)體不耐受ACEI的一種替代治療方法[5]；醛固酮受體拮抗劑能抑制腎遠(yuǎn)曲小管中的醛固酮受體，抑制其升高鈉通道和鈉鉀三磷酸腺苷酶，促進(jìn)鈉離子的排泄和鉀離子的再吸收，從而降低血液中的血液流量，達(dá)到利尿的目的[6]。上述藥物可改善患者的高壓癥狀、左室收縮功能障礙等癥狀，但長(zhǎng)期服用副作用較大、耐受性差。美托洛爾是一種β受體阻滯劑，其與β腎上腺素受體發(fā)生作用，通過(guò)阻斷腎上腺素受體，阻斷心臟起搏點(diǎn)的腎上腺素受體，抑制交感神經(jīng)的興奮性，避免交感神經(jīng)過(guò)度興奮，減少心肌耗氧量，減輕心律不齊等癥狀[7]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為一種血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑，是目前所知的一種新型抗心衰藥物，它能同時(shí)影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)和利鈉鈦系統(tǒng)，它能抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，起到排鈉利尿、舒張、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，也就是通過(guò)阻止血管收縮物質(zhì)的合成和釋放，降低擴(kuò)張血管物質(zhì)的降解，從而達(dá)到緩解心力衰竭的目的[8]。因此本研究以美托洛爾與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用于冠心病合并慢性心力衰竭的臨床效果進(jìn)行了比較，現(xiàn)研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2022年12月在上饒市人民醫(yī)院接受治療的冠心病合并慢性心力衰竭的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病，同時(shí)符合慢性心力衰竭的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)均為Ⅱ～Ⅳ級(jí)[10]；（3）未使用過(guò)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療；（4）其他臟器如肝、肺、腎等無(wú)功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎功能具有嚴(yán)重異常；（2）具有自身免疫性疾病；（3）高鉀血癥；（4）具有其他關(guān)于腦血管疾??；（5）惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。唬?）急性感染性疾病等。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為常規(guī)組及聯(lián)合組，每組40例。該項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批并通過(guò)，所有入組患者對(duì)該項(xiàng)研究知情且同意。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心等基礎(chǔ)治療，治療期間保持充足的臥床休息，并且視情況給予氧支持，飲食注意低鹽。常規(guī)組：采取美托洛爾治療，琥珀酸美托洛爾緩釋片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044，規(guī)格：47.5 mg），口服，一天一次，每次47.5 mg。治療3個(gè)月。聯(lián)合組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（生產(chǎn)廠家：Novartis Farma S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170363，規(guī)格：100 mg），口服，每天2次，每次100 mg。治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效：治療3個(gè)月后，按NYHA心功能分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效為NYHA心功能分級(jí)提高2級(jí)以上或恢復(fù)至Ⅰ級(jí)；有效為NYHA心功能降低1級(jí)；無(wú)效為NYHA心功能分級(jí)沒(méi)有變化或者情況惡化[8]。臨床總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清檢測(cè)指標(biāo)：檢測(cè)患者治療前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，檢測(cè)內(nèi)容包括血清可溶性CD40配體（sCD40L）、脂肪因子趨化素（Chemerin）及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，血樣采集要求為早晨取患者空腹的5 mL外周靜脈血，用3 000 r/min進(jìn)行離心分離，并根據(jù)試劑盒的相關(guān)使用方法進(jìn)行檢測(cè)。用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP，用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)sCD40L及Chemerin。北京利德曼生物提供試劑盒。（3）心肌重塑指標(biāo)：治療前后，檢測(cè)患者的心肌重塑指標(biāo)，使用彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫(yī)療，型號(hào)：DW-PF522）。測(cè)定治療前后患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。（4）血管內(nèi)皮功能：治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿內(nèi)皮素（ET）及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平，采用比色法測(cè)定血漿一氧化氮（NO）水平，試劑盒均由江蘇江萊生物提供。（5）不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、血壓過(guò)低、心律失常及輕微肝酶升高等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）進(jìn)行表示，組間對(duì)比使用字²檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證；計(jì)量資料采用（x±s）進(jìn)行表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

常規(guī)組男27例，女13例；年齡45～78歲，平均（69.36±6.32）歲；心功能Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)9例。聯(lián)合組男26例，女14例；年齡46～79歲，平均（68.95±7.21）歲；心功能Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)7例。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

聯(lián)合組總有效率顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=4.025，P=0.045），見表1。

2.3 兩組血清檢測(cè)指標(biāo)比較

治療前，兩組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平與治療前相比均下降，且聯(lián)合組的sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均顯著低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組心肌重塑指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEF、LVEDD及LVESD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，聯(lián)合組的LVEF顯著高于常規(guī)組，聯(lián)合組的LVEDD與LVESD均顯著小于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組ET、CGRP及NO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血管內(nèi)皮功能關(guān)于各項(xiàng)的指標(biāo)水平與治療前相比均有所改善聯(lián)合組ET水平顯著低于常規(guī)組，聯(lián)合組CGRP及NO水平均顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.082，P=0.775），見表5。

3 結(jié)論

冠心病屬于一類心血管疾病，具有較高的致殘率，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)致死，發(fā)生原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化形成斑塊，造成血管堵塞[11]。不穩(wěn)定的動(dòng)脈斑塊會(huì)導(dǎo)致急性心肌梗死、急性腦梗死、冠心病，而穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧，導(dǎo)致左心室重塑，導(dǎo)致心臟泵血功能降低，從而導(dǎo)致慢性心力衰竭[12]。心力衰竭是一種心功能嚴(yán)重退化的心血管疾病，治療的難度大，且治療周期長(zhǎng)，同時(shí)預(yù)后容易不佳[13]。心力衰竭可引起心力衰竭、心排血量急劇下降、周圍循環(huán)阻力增高、呼吸困難、水腫、乏力等復(fù)雜的臨床癥狀[14]。目前主要以藥物進(jìn)行對(duì)癥治療為主，對(duì)于冠心病合并心力衰竭患者的治療藥物包括一些利尿、擴(kuò)血管及強(qiáng)心等基礎(chǔ)治療方法，這些雖然能夠在一定程度上對(duì)患者的癥狀具有緩解作用，但同時(shí)也存在一定的局限性[15]。

美托洛爾是一種廣泛應(yīng)用于臨床的β受體阻滯劑，可使心臟做功發(fā)生減輕、使心肌耗氧得到降低，與此同時(shí)發(fā)揮減輕心臟負(fù)擔(dān)及提高心功能的作用[16]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組成為血管緊張素Ⅱ受體抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲，具有降低心臟負(fù)荷，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟重塑作用，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)，減輕心力衰竭的發(fā)生[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總有效率顯著高于常規(guī)組（P<0.05），這提示美托洛爾聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭具有顯著療效，分析原因可能為美托洛爾對(duì)β1受體的選擇性很高，能降低交感神經(jīng)的興奮性，降低心率，減輕心臟的做功，減輕心臟負(fù)擔(dān)，并能通過(guò)舒張血管來(lái)降低血壓，起到保護(hù)心臟的作用[18]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是腦啡肽的雙重抑制劑，其水解后會(huì)生成腦啡肽酶抑制劑，起到抑制腦啡肽酶降解的作用，從而促進(jìn)利鈉肽的含量；纈沙坦是一種新型的水解物，它能選擇性地抑制血管緊張素受體Ⅱ的活動(dòng)，并能降低醛固酮的釋放，二者結(jié)合，可使新血管擴(kuò)張，減輕心肌負(fù)擔(dān)，延緩病情發(fā)展[19-20]。

sCD40L是炎癥調(diào)控途徑和炎癥反應(yīng)的樞紐，其主要表達(dá)于激活T淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞，并能與CD40結(jié)合，誘發(fā)多種因素的生成，并通過(guò)各種生物效應(yīng)增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)答，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[21]；Chemerin是一種新的脂肪因子，它包含163個(gè)氨基酸殘基，它與胰島素抵抗，高血壓和肥胖之間有著密切的聯(lián)系，目前已有的研究表明，脂肪因子在冠心病發(fā)病中具有一定的作用，其中包括局部炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、代謝、免疫等，同時(shí)還表明，Chemerin在冠脈周圍的病變部位、脂肪組織中的泡沫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中均有表達(dá)，并且與病變的嚴(yán)重程度呈顯著的相關(guān)性[22]；hs-CRP是一種能反映人體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，它主要由肝臟合成，該指標(biāo)可以很好地預(yù)測(cè)心血管疾病情況，是一種急性炎癥時(shí)相蛋白，研究表明，hs-CRP能與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的生成，導(dǎo)致氧自由基的釋放，引起血管痙攣和不穩(wěn)定斑塊的脫落，因此，血清hs-CRP的表達(dá)水平越高，說(shuō)明體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度越強(qiáng)，冠狀動(dòng)脈病變的病情就越嚴(yán)重，預(yù)后也就越差[23]。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后聯(lián)合組sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平均顯著低于常規(guī)組（P<0.05），這表明美托洛爾聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療冠心病合并慢性心力衰竭可顯著降低患者sCD40L、Chemerin及hs-CRP水平。分析原因可能為沙庫(kù)巴曲纈沙坦能與血管緊張素受體結(jié)合，活化鳥苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷脂鳥苷的表達(dá)，并能直接參與肺動(dòng)脈血管壁的蛋白激酶G，從而減少肺動(dòng)脈血管的過(guò)度收縮，減少血管內(nèi)皮的損傷，減少炎癥反應(yīng)，提高心肌的收縮力、擴(kuò)張動(dòng)脈、擴(kuò)張血管、減少肺動(dòng)脈壓，從而使血清中的炎癥因子濃度進(jìn)一步下降；沙庫(kù)巴曲纈沙坦與美托洛爾聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高脂質(zhì)代謝，并能顯著降低Chemerin的含量[24-26]。

LVEDD、LVESD是反映心肌重構(gòu)的重要指標(biāo)，心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)病甚至死亡的重要因素[27]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后，聯(lián)合組LVEF顯著高于常規(guī)組，聯(lián)合組的LVEDD與LVESD均顯著小于常規(guī)組（P<0.05），這表明美托洛爾聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心肌重塑發(fā)揮有效作用，可逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，分析原因?yàn)槊劳新鍫柭?lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)靶向腎素-血管緊張素系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)，具有促進(jìn)機(jī)體尿鈉排泄的作用、可對(duì)機(jī)體血管發(fā)揮擴(kuò)張作用及使機(jī)體產(chǎn)生抗心肌纖維化的作用，從而延緩心肌重塑，提高心功能，達(dá)到抑制心肌重塑的目的[28-29]。

近年的研究表明，血管內(nèi)皮功能紊亂是引起冠心病的主要原因，而ET、NO、CGRP等是血管活性物質(zhì)，對(duì)血管收縮、舒張有很大的影響。ET是一種能引起血管收縮的血管活性肽，它具有很大的收縮性[30]。NO為血管舒張因子，具有降低血壓、保護(hù)心肌細(xì)胞、舒張血管的功能。CGRP能促進(jìn)腺苷三磷酸的產(chǎn)生，對(duì)心肌起到積極的變時(shí)、變力作用，能調(diào)節(jié)心率、心律、提高心肌收縮力、心指數(shù)、促進(jìn)前列環(huán)素的釋放、舒血管作用，還能抑制內(nèi)皮素，提高冠脈血流量，保護(hù)內(nèi)源性細(xì)胞[31]。慢性心力衰竭的患者，由于內(nèi)皮功能不全，ET、NO失衡，引起血管舒張異常，使患者動(dòng)脈阻力增加，且引起心肌細(xì)胞纖維化、壞死，進(jìn)一步加速心力衰竭的發(fā)生[32]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組CGRP，NO均高于常規(guī)組，ET低于常規(guī)組（P<0.05）。原因可能是冠心病合并慢性心衰的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以減少利鈉肽的降解，并抑制血液循環(huán)和局部組織的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，使冠狀動(dòng)脈壁功能和結(jié)構(gòu)的改變，從而使慢性心衰患者的內(nèi)皮功能和心功能得到改善[33]。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組與常規(guī)組的關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生情況，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這提示聯(lián)合應(yīng)用藥物美托洛爾與沙庫(kù)巴曲纈沙坦不增加不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析原因?yàn)槊劳新鍫柺且环Nβ-受體拮抗劑，它可以阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺的毒性，降低內(nèi)源性交感神經(jīng)的活性，并能延遲心肌的重塑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以減輕心肌的負(fù)擔(dān)和血管的阻力，提高心肌的血液供應(yīng)，降低心肌的凋亡，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以通過(guò)拮抗關(guān)于腎素-血管緊張素-醛固酮體系，從而使交感神經(jīng)的興奮性得到降低，與此同時(shí)患者機(jī)體的心肌耗氧量也發(fā)生降低，沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)入肝臟后，會(huì)被肝臟的酶分解，從而抑制腦啡肽的降解，從而降低例如利鈉肽、腦利鈉肽及緩激肽等肽類的降解，同時(shí)可提高這些肽類的濃度，從而改善心肌重構(gòu)，利鈉利尿，擴(kuò)張血管，不增加副作用[34-35]。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與琥珀酸美托洛爾聯(lián)合應(yīng)用于冠心病和慢性心力衰竭，可明顯提高其臨床療效，提高心功能和內(nèi)皮功能，且副作用小。雖然美托洛爾與沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合用于冠心病患者慢性心衰的臨床研究具有一定的參考價(jià)值，但這也為今后更廣泛的多中心研究群體的調(diào)查與跟蹤提供了一些新的證據(jù)。

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