楊冬

蛋白質的重要性決定了它的“生”與“死”都是細胞不可或缺的生理過程。

在細胞中，蛋白質是由核糖體根據(jù)編碼它們的信使RNA序列合成的。組成蛋白質的基本單位是氨基酸，每個氨基酸都由三個堿基組成的密碼子來編碼。例如，賴氨酸的密碼子可以是三個腺嘌呤，用縮寫表示就是AAA。不過，蛋白質并不只是氨基酸序列的線性連接，它們還會經(jīng)歷折疊過程，形成具有復雜結構和功能的三維最終產(chǎn)物。人體是一個動態(tài)系統(tǒng)，細胞中總有一些蛋白質處于被降解的過程，即“死去”的過程。被降解的蛋白質會變?yōu)槠浠窘M成單位—氨基酸，隨后，這些氨基酸會被重新使用，再次合成新的蛋白質。

為什么蛋白質一定要經(jīng)歷“生死輪回”呢？合成一個蛋白質后，就讓細胞“用一輩子”，不是更好嗎？比如，只要細胞活著就一直用這個蛋白質，如果細胞分裂成兩個，蛋白質的濃度降低了一半，就合成新的蛋白質來補充這個缺口。顯然，這種方法更節(jié)約能量，為什么要將合成好的蛋白質又降解掉呢？

蛋白質必須經(jīng)歷“生死輪回”，其實背后有多種原因。首先，蛋白質有一定的“使用壽命”，例如，在細胞中，蛋白質可能會經(jīng)歷氧化或其他化學反應，導致其氨基酸側鏈受損。其次，蛋白質雖然經(jīng)過折疊形成特定的三維結構（即構象），但其構象并非一成不變。然而，構象發(fā)生改變的蛋白質可能不具備正常功能，甚至會發(fā)生聚集，導致細胞損傷。總之，隨著時間的流逝，蛋白質可能會出現(xiàn)問題，因此細胞必須適時降解它們，以便合成新的蛋白質。

細胞要降解蛋白質的另一個原因是，有些蛋白質的功能是暫時的。比如，細胞目前的生長階段需要合成某種化學物質，所以需要一種酶（一種特殊的蛋白質）來負責這一化學物質的合成；一旦該生長階段結束，細胞就不再需要這種酶，它就會被降解掉。此外，有些蛋白質被降解還與細胞增殖調控密切相關—機體會通過降解蛋白質防止細胞過度增殖。

因此，細胞通過不斷降解蛋白質，同時合成新的蛋白質，一方面能保證蛋白質都處在“保質期”內，另一方面可以時刻維持當前所需的蛋白質種類。盡管這種做法看起來很浪費，但實際上是維持蛋白質動態(tài)平衡的有效手段。

那么，細胞如何降解蛋白質呢？

細胞中有一種特殊的蛋白質—泛素（見圖1），它是由幾十個氨基酸組成的小蛋白質。當細胞要降解某個蛋白質時，該蛋白質就會在一系列酶的作用下與泛素連接在一起。在很多情況下，連接在待降解蛋白質上的泛素還會連上另一個泛素，后者可以再連上新的泛素，最終形成長長的一條泛素鏈。細胞進行這種“神操作”的目的是為了給細胞中的蛋白質降解機器發(fā)送一個信號，告訴它們哪些蛋白質需要被降解。

在細胞中，主要的蛋白質降解機器是蛋白酶體。從結構上看，蛋白酶體的主體部分像一個桶，這部分也被稱為蛋白酶體核心顆粒（見圖2）。蛋白質進入這個桶后就會被降解，為了確保只有待降解的蛋白質才會進入桶內，蛋白酶體必須守住它的“大門”?！按箝T”是指位于桶兩端的“帽狀”結構，又名蛋白酶體調節(jié)顆粒，它們可以識別蛋白質上被標記的泛素（見圖2），只允許正確標記泛素的蛋白質進入桶中。在降解開始前，泛素會與待降解蛋白質分離，從而保全自身，以便重復使用。然而，蛋白酶體只能降解位于細胞質內的蛋白質。除了細胞膜外，細胞中還有許多由膜構成的細胞器，如內質網(wǎng)、高爾基體、核膜等，這些膜結構上存在大量蛋白質，但它們無法進入蛋白酶體進行降解。

那么，細胞如何降解膜上的蛋白質呢？目前，科學家已經(jīng)確定的一條降解路徑是基于胞吞和內吞體的出芽過程，這一途徑與生長因子受體（位于細胞膜上的蛋白質）的調節(jié)密切相關。細胞通過控制其表面的生長因子受體的數(shù)量來限制自身增殖。

要降解膜上的蛋白質，細胞首先會出現(xiàn)一個胞吞過程（見圖3）。胞吞是指細胞膜的某一部分向細胞內形成出芽，最終形成一個位于細胞質內的囊泡，將出芽部分的膜與細胞膜分離。胞吞后形成的囊泡可以與細胞內的內吞體進行膜融合。當胞吞發(fā)生在包含生長因子受體的區(qū)域時，出芽與內吞體融合后，這些受體最終定位于內吞體膜上。脫離細胞膜后，生長因子受體便無法繼續(xù)與細胞外的生長因子結合，也就無法向細胞內傳輸細胞增殖信號。通過調節(jié)胞吞過程，細胞可以控制其需要接收的增殖信號。然而，到目前為止，這個過程仍然是可逆的，比如，在特殊情況下，細胞可以將內吞體膜上的生長因子受體重新輸送至細胞膜上。不過，當細胞決定降解這些受體時，它可以給這些受體連上泛素。此時，內吞體膜就會向內吞體內部出芽，將帶有生長因子受體的內吞體膜轉變成內吞體內的囊泡（見圖3）。最后，這些囊泡及其上的受體，都會被輸送到一個名為溶酶體的細胞器中進行降解。

除了上述途徑外，細胞還有一種自噬過程，也可以降解蛋白質。顧名思義，自噬就是“自己吃自己”。在自噬過程中，細胞會在需要被降解的物質周圍形成一層膜，將其包裹起來，然后把它送入溶酶體進行降解。溶酶體是一個細胞器，內含多種酶，相當于一個垃圾處理廠，能夠降解各種生物大分子。細胞自噬的對象很多，既可以是蛋白質聚集物，也可以是整個細胞器，如線粒體。為什么細胞要自噬呢？首先，當細胞處于饑餓狀態(tài)時，會消化部分自身不需要的物質，從而為自身提供養(yǎng)分；其次，為了降解細胞中已經(jīng)損壞的物質，包括蛋白質聚集物、破損的膜組織等。因此，蛋白質也可以通過細胞自噬而被降解。

由于蛋白質的“死”對于細胞的“生”非常重要，細胞演化出了多種方法來處理掉它不需要的蛋白質。然而，如果這些途徑受阻，細胞的生存就可能受到威脅。例如，錯誤折疊的蛋白質堆積可能導致蛋白質聚集，進而導致細胞損傷。這類細胞損傷與多種疾病有關，如阿爾茨海默病、帕金森病。此外，如果與調控細胞增殖相關的蛋白質沒有根據(jù)需要被及時降解，有可能給細胞過多的增殖信號，從而導致癌癥。因此，通過藥物干預蛋白質降解過程，抑制或誘導細胞降解特定蛋白質，都可以為醫(yī)學界提供治療疾病的新思路。

目前，科學家已經(jīng)利用蛋白質降解過程研發(fā)出了新型藥物，蛋白酶體抑制劑就是其中之一，它已經(jīng)成為多發(fā)性骨髓瘤的有效治療藥物。多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性血液腫瘤，這種腫瘤起源于漿細胞。漿細胞是免疫細胞B細胞分化形成的專門合成抗體（免疫球蛋白）的細胞。因此，多發(fā)性骨髓瘤細胞保留了漿細胞能合成大量抗體的特性，它合成的抗體中有不少具有折疊錯誤。通常情況下，這些具有折疊錯誤的蛋白質會被標記上泛素，并通過蛋白酶體被降解。然而，科學家可以通過蛋白酶體抑制劑阻止蛋白酶體降解這些具有折疊錯誤的蛋白質，令多發(fā)性骨髓瘤細胞中大量具有折疊錯誤的蛋白質無法被清除，最終導致腫瘤細胞死亡。

同樣，科學家還可以利用蛋白質的降解途徑除掉某些癌基因的產(chǎn)物，從而治療癌癥。比如，目前一些制藥公司正在研究的一個靶點—Ras蛋白，它是細胞內一種控制細胞增殖的蛋白質，通常它本身的功能是受到嚴格調控的。然而，帶有某些基因突變的Ras蛋白就不再聽命于調控，會持續(xù)向細胞內傳輸增殖信號。此時，它變成了一個癌基因的產(chǎn)物，成為導致很多惡性腫瘤的關鍵因子。既然如此，能否開發(fā)出一種藥物破壞Ras蛋白的功能呢？

科學家研究發(fā)現(xiàn)，Ras蛋白的一些結構特征導致了它具有“不可成藥”的特點。也就是說，很難找到一個化學分子可以專門結合到Ras蛋白的某個關鍵位點上，從而抑制它的功能。最近，科學家看到了解決這一問題的曙光，即設法“誘導”蛋白酶體去降解Ras蛋白。蛋白酶體要降解某個蛋白質，首先要使其與泛素連接，但連接泛素的過程非常復雜，其中一個關鍵因素是E3泛素連接酶。然而，E3泛素連接酶幫助蛋白質連上泛素的過程在細胞內受到嚴密控制。那么，我們能否“誘導”E3泛素連接酶幫Ras蛋白連上泛素呢？

為此，科學家開發(fā)了一種新技術—PROTAC技術。該技術的關鍵就是設計一個化學分子，它的一端可以結合待降解的蛋白質，比如Ras蛋白，而另一端可以結合一個E3泛素連接酶。如果該化學分子能夠進入細胞，就可以將待降解的蛋白質與E3泛素連接酶“拉”到一起，從而幫蛋白質連上泛素，使之可以被蛋白酶體識別并降解。目前，PROTAC技術處于快速發(fā)展階段，除了降解Ras蛋白，科學家還在其他多種與腫瘤形成相關的蛋白質上進行了嘗試?？梢韵胂?，在不久的未來，基于PROTAC技術的抗癌藥物很快會實現(xiàn)臨床應用。

對于生命來說，生與死是一種辯證的關系。正如細胞的死，不等于機體的死，在很多情況下，只有細胞適時死去，機體才可以繼續(xù)生存。同樣，在一個細胞中，組成細胞的蛋白質的死，也是整個細胞生存的基礎。科學家已經(jīng)從蛋白質降解的過程受到啟發(fā)，相信未來會有更多蛋白質相關藥物上市，小小的蛋白質將在生死輪回中守護人類健康，協(xié)助我們進一步改善生命的質量。

【責任編輯】張小萌