王鑫瑤 楊惠 李冰冰

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的慢性婦科疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。間充質(zhì)干細(xì)胞是來(lái)源于中胚層的一類(lèi)具有多向分化潛能的多能干細(xì)胞，可分化為多種組織和器官。子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞、經(jīng)血源性間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可從細(xì)胞增殖分化、異位遷移、血管生成、炎癥反應(yīng)及纖維化形成等方面參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病，在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著一定作用。間充質(zhì)干細(xì)胞為闡明子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，同時(shí)也或可成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在方法。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；間質(zhì)干細(xì)胞；細(xì)胞運(yùn)動(dòng)；炎癥；發(fā)病機(jī)制

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231271

Research progress of mesenchymal stem cells in endometriosis

Abstract： Endometriosis is a common chronic gynecological disease， and its pathogenesis has not been fully elucidated. Mesenchymal stem cells are a kind of pluripotent stem cells with multi-directional differentiation potential derived from mesoderm， which can differentiate into a variety of tissues and organs. Endometrial mesenchymal stem cells， menstrual blood-derived mesenchymal stem cells， adipose mesenchymal stem cells， bone marrow mesenchymal stem cells and umbilical cord blood mesenchymal stem cells can participate in the pathogenesis of endometriosis from cell proliferation and differentiation， ectopic migration， angiogenesis， inflammatory response and fibrosis formation， and play a certain role in progression of the disease. Mesenchymal stem cells provide new ideas for elucidating the pathogenesis of endometriosis， and may also become a potential method for the treatment of endometriosis.

Key words： endometriosis; mesenchymal stem cells; cell movement; inflammation; pathogenesis

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮以外的部位浸潤(rùn)、生長(zhǎng)，繼而引發(fā)疼痛、不孕等癥狀的疾病。EMs是育齡期女性的常見(jiàn)疾病，也是導(dǎo)致痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛和不孕癥的主要原因之一［1］。EMs發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前主要有經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)、體腔化生學(xué)說(shuō)、干細(xì)胞理論等［2］，同時(shí)也受遺傳、免疫等多種因素的影響。其中干細(xì)胞理論認(rèn)為來(lái)源于子宮內(nèi)膜、月經(jīng)血、脂肪、骨髓、臍帶的一種或多種干細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、側(cè)群細(xì)胞可分化為EMs病變細(xì)胞［3］。間充質(zhì)干細(xì)胞也稱(chēng)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，是起源于中胚層的非造血成體干細(xì)胞［4］。近年相關(guān)研究顯示，MSCs可在細(xì)胞增殖分化、異位遷移、血管生成、炎癥反應(yīng)等多方面影響EMs的發(fā)展。明確MSCs在EMs發(fā)病中的作用，或可對(duì)進(jìn)一步闡明EMs的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。本文主要綜述MSCs在EMs發(fā)病機(jī)制中的作用，以期為EMs的相關(guān)研究和臨床治療提供新思路。

1 子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（endometrial mesenchymal stem cells，eMSCs）

Chan等［5］于2004年首次從切除子宮組織的單細(xì)胞懸浮液中發(fā)現(xiàn)了特殊的克隆生成細(xì)胞，為子宮內(nèi)膜中存在干細(xì)胞提供了證據(jù)。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可分為3類(lèi)：子宮內(nèi)膜上皮干細(xì)胞、eMSCs和側(cè)群細(xì)胞［6］。Liu等［7］研究發(fā)現(xiàn)，相較于非EMs女性，EMs患者異位子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（ectopic endometrial mesenchymal stem cells，ect-eMSCs）的遷移能力和血管生成能力增強(qiáng)，ect-eMSCs不僅可以促進(jìn)EMs纖維化的發(fā)展，也可抑制M2巨噬細(xì)胞活性，導(dǎo)致ect-eMSCs逃脫免疫監(jiān)視，提示ect-eMSCs與在位子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞（eutopic endometrial mesenchymal stem cells，eut-eMSCs）的生物學(xué)特性差異能夠影響EMs進(jìn)展。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞的異位遷移、黏附是EMs發(fā)病的必要過(guò)程，同時(shí)還涉及血管生成、免疫反應(yīng)、纖維化、遺傳等多方面影響因素［8］。EMs異位病灶的建立首先需要經(jīng)歷細(xì)胞的黏附侵襲，Li等［9］通過(guò)檢測(cè)腹膜型EMs小鼠和切除卵巢的腹膜型EMs小鼠的循環(huán)血，在兩組小鼠血液中均發(fā)現(xiàn)了EMs來(lái)源的eMSCs生物標(biāo)志物，如CD90、CD105、CD9和Oct3/4，且eMSCs仍保持著干細(xì)胞特性，可隨血液循環(huán)遷移，并分裂分化形成異位病灶。Wang等［10］發(fā)現(xiàn)與非EMs女性相比，EMs患者的ect-eMSCs中DNA復(fù)制ATP依賴(lài)性解旋酶/核酸酶2（ation ATP-dependent helicase/nuclease 2，DNA2）的表達(dá)升高，DNA2可參與DNA復(fù)制和修復(fù)過(guò)程，還可激活致癌因子的表達(dá)從而增強(qiáng)ect-eMSCs的增殖和遷移能力。Koippallil等［11］研究顯示，相較于非EMs女性，EMs患者的ect-eMSCs中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)升高，MMP通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜從而增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力，更有利于建立異位病灶并且進(jìn)一步發(fā)展。

細(xì)胞經(jīng)歷黏附、侵襲后，異位病灶組織細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育需要依靠血液中氧氣和充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)維系，血管生成則是異位病灶發(fā)生發(fā)展的另一重要條件［12］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖及遷移，是誘導(dǎo)血管生成的關(guān)鍵因素［13］。有研究指出，相較于非EMs女性，VEGF和C-X-C-motif趨化因子配體8（C-X-C-motif chemokine ligand 8，CXCL8）在EMs患者的eut-eMSCs中表達(dá)明顯升高，二者可協(xié)同體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成，有利于EMs的異位遷移與侵襲［11，14］。

EMs是一類(lèi)慢性炎癥性疾?。?］。研究顯示EMs患者ect-eMSCs中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、干擾素-γ（interferon，IFN-γ）等炎性細(xì)胞因子表達(dá)有明顯的升高，而抗炎因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β，TGF-β）表達(dá)水平下降，這些免疫炎性因子的改變能夠抑制T細(xì)胞的增殖而導(dǎo)致免疫清除能力下降，促進(jìn)EMs疾病和炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展［11］。

除炎癥反應(yīng)外，EMs的另一主要病理特征是纖維化沉積，其特點(diǎn)是大量細(xì)胞外基質(zhì)重組沉淀，組織學(xué)上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)周?chē)^(guò)多致密的纖維組織導(dǎo)致瘢痕形成［15］。TGF-β1在EMs患者的異位子宮內(nèi)膜和腹膜組織中高表達(dá)，與纖維化過(guò)程呈正相關(guān)［16］。ect-MSCs可通過(guò)TGF-β1旁分泌促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞遷移、侵襲和纖維化，且TGF-β1以smad3依賴(lài)的方式上調(diào)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A表達(dá)，導(dǎo)致Ras蛋白激活劑如1（RASAL1）啟動(dòng)子甲基化，減少了抗纖維化蛋白R(shí)ASAL1的表達(dá)，促進(jìn)EMs纖維化［17］。Zhang等［18］用非EMs女性和EMs患者的腹膜液培養(yǎng)非EMs女性的eMSCs，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)采用EMs患者腹膜液所培養(yǎng)的eMSCs中Ⅰ型膠原蛋白、α平滑肌肌動(dòng)蛋白、纖維連接蛋白和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）表達(dá)相對(duì)升高，提示EMs患者的腹膜液能促進(jìn)eMSCs向肌成纖維細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致EMs的纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn)，與非EMs女性相比，卵巢型EMs患者腹膜液中激活素A（Activin A）表達(dá)升高，Activin A可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）磷酸化進(jìn)而激活Smad/CTGF通路，導(dǎo)致CTGF的表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)eMSCs分化為肌成纖維細(xì)胞，加速纖維化進(jìn)程［19］。Li等［20］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢型EMs患者的ect-eMSCs中TGF-β1和Wnt1的表達(dá)較eut-eMSCs增高，TGF-β是纖維化過(guò)程中的關(guān)鍵因子，能夠促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換并激活Wnt/β-catenin通路，打破纖維發(fā)生和纖維溶解之間的平衡而導(dǎo)致EMs的纖維化。

另外，EMs中存在許多差異表達(dá)的微小RNA（microRNA，miRNA）對(duì)疾病發(fā)展過(guò)程中的細(xì)胞黏附、增殖分裂、血管生成等方面均有影響［21］。Mashayekhi等［22］檢測(cè)到EMs患者的eMSCs中miR-200b的表達(dá)升高，let-7b的表達(dá)下調(diào)；其中l(wèi)et-7b表達(dá)降低能夠提高eMSCs的增殖、遷移和自我更新能力，促進(jìn)EMs的進(jìn)一步發(fā)展；高表達(dá)的miR-200b除能夠增強(qiáng)eMSCs的增殖和遷移能力之外，還可協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū)Y框蛋白2（SOX-2）和八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（OCT4）促進(jìn)上皮-間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而加快纖維化進(jìn)程。

2 經(jīng)血源性間充質(zhì)干細(xì)胞（menstrual blood-derived mesenchymal stem cells，MenSCs）

經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)是EMs目前比較公認(rèn)的發(fā)病學(xué)說(shuō)，但仍無(wú)法完全解釋EMs的發(fā)病機(jī)制。Meng等［23］于2007年從女性經(jīng)血中分離出一類(lèi)可表達(dá)EMs和胚胎干細(xì)胞標(biāo)志物的細(xì)胞，即MenSCs。MenSCs源自周期性脫落的子宮內(nèi)膜，與非EMs女性相比，EMs患者的MenSCs有不同的形態(tài)以及功能［24］。EMs患者與非EMs女性的MenSCs在基因表達(dá)上有明顯不同［25］，如ATF3、ID1、TYMP、COL6A1等，可多通路多方面影響EMs的發(fā)展。明確MenSCs的作用有助于闡明EMs的發(fā)病機(jī)制，對(duì)后續(xù)診療也有重要意義。

Liu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者和健康女性的MenSCs在形態(tài)上有明顯的不同，且EMs患者的MenSCs增殖和侵襲能力明顯提高，但其免疫調(diào)節(jié)能力下降。張悅健等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與非EMs女性相比，EMs患者的MenSCs中自噬體與自噬溶酶體的數(shù)量減少導(dǎo)致細(xì)胞活性提高，使得脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞可在宮腔外種植并繼續(xù)存活發(fā)展。De oliveira等［28］研究指出，與健康對(duì)照組相比，EMs患者的MenSCs中miR-200b-3p表達(dá)升高，其過(guò)表達(dá)可提高M(jìn)enSCs的增殖能力，有利于干細(xì)胞的異位侵襲與定植。此外，miR-200b-3p還可調(diào)節(jié)VEGF以及表皮生長(zhǎng)因子受體2參與血管生成，有助于異位病變的建立和維持。Sahraei等［29］研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者M(jìn)enSCs中促凋亡基因BAX與抗凋亡基因BCL-2的比值較非EMs女性明顯下降，而有絲分裂因子、VEGF及MMP-2、MMP-9的基因表達(dá)較高，EMs患者中MenSCs表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖、侵襲以及血管生成能力，且炎性因子的表達(dá)也有明顯升高，如IL-1β、IL-6、IL-8，炎性因子可促進(jìn)核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）和環(huán)氧化酶（COX）-2的表達(dá)，這些免疫微環(huán)境的改變可加重EMs患者的炎癥反應(yīng)，還能夠抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而提高細(xì)胞的侵襲能力。

3 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose mesenchymal stem cells，AD-MSCs）

研究表明，BMI與EMs疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，相較于非EMs女性，EMs患者各種脂肪因子的表達(dá)有明顯差異，如瘦素表達(dá)升高、脂聯(lián)素表達(dá)降低，這些差異表達(dá)的脂肪因子可提高異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的分裂增殖及血管生成能力，導(dǎo)致EMs進(jìn)一步發(fā)展［30］。AD-MSCs存在于皮下脂肪組織的基質(zhì)血管組織中，也稱(chēng)脂肪基質(zhì)細(xì)胞，有很強(qiáng)的增殖、黏附、血管生成以及免疫調(diào)節(jié)能力［31-32］。Zolbin等［33］用miR-342-3p模擬物和Let 7b-5p抑制劑轉(zhuǎn)染非EMs原代脂肪細(xì)胞，以模擬這些microRNAs在EMs中的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)miR-342-3p和Let 7b-5p可顯著影響脂肪細(xì)胞代謝基因的表達(dá)；同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)EMs模型小鼠脂肪組織中干細(xì)胞數(shù)量減少，從而影響脂肪細(xì)胞增殖。Abomaray等［34］收集了來(lái)自卵巢型EMs患者的ect-eMSCs及eut-eMSCs，將其與健康女性的AD-MSCs共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于未用AD-MSCs處理組，AD-MSCs處理組提高了2種細(xì)胞的增殖、遷移和存活能力。Falomo等［35］將取自馬的AD-MSCs與EMs及非EMs母馬的子宮內(nèi)膜組織共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)相較于非EMs母馬，AD-MSCs能明顯促進(jìn)EMs母馬的子宮內(nèi)膜細(xì)胞IL-1β、IL-10、TNF-α、MMP-9等表達(dá)；IL-1β的升高能促進(jìn)EMs的炎癥反應(yīng)，而IL-10的升高則抑制炎癥反應(yīng)，但是作者并未闡明AD-MSCs對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞促炎和抑炎的潛在影響，還需進(jìn)一步研究。

4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）

BMSCs是一種具有高度自我更新和潛在多向分化能力的多能干細(xì)胞，并且可調(diào)控巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化，使BMSCs同時(shí)具有促炎與抗炎雙重效應(yīng)。EMs是一種慢性炎癥疾病，BMSCs可通過(guò)影響免疫微環(huán)境影響EMs的發(fā)展。研究證實(shí)，通過(guò)尾靜脈向EMs模型大鼠體內(nèi)注射來(lái)源于雄性大鼠的示蹤BMSCs后，可在EMs病灶處發(fā)現(xiàn)被標(biāo)記的BMSCs，且BMSCs可部分分化為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，即BMSCs可通過(guò)血液循環(huán)向EMs病灶處遷移，參與EMs的發(fā)展［36］。Chen等［37］將EMs患者和非EMs女性的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與BMSCs共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)EMs患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中周期蛋白依賴(lài)性激酶1（cyclin-dependent kinase1，CDK-1）的表達(dá)明顯升高，而正常的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞并無(wú)此表現(xiàn)，提示BMSCs可通過(guò)誘導(dǎo)EMs患者的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞CDK-1的表達(dá)而縮短細(xì)胞周期，促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的分裂增殖，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病灶的進(jìn)一步發(fā)展。有研究將EMs患者在位及異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與BMSCs共培養(yǎng)，結(jié)果顯示BMSCs中程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-1）的表達(dá)明顯升高［38］，BMSCs移位至異位病灶時(shí)，PD-1可介導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。PD-1與配體結(jié)合時(shí)可抑制T細(xì)胞殺滅病變細(xì)胞以致異位病灶存活并繼續(xù)發(fā)展。BMSCs在EMs中的研究較少，有待進(jìn)一步研究。

5 臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord blood mesenchymal stem cells，UC-MSCs）

由于UC-MSCs分化成熟程度更小，相比于上述其他MSCs有更少的免疫排斥反應(yīng)，且具有多系分化潛力。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)UC-MSCs具有促進(jìn)血管生成及細(xì)胞功能恢復(fù)、影響炎癥反應(yīng)以及抑制疤痕形成等作用［39］。Chen等［40］將封裝有人UC-MSCs的水凝膠采用子宮原位注射的方法，干預(yù)治療子宮內(nèi)膜損傷模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人UC-MSCs可以促進(jìn)血管生成和子宮內(nèi)膜再生，從而促進(jìn)生育能力的恢復(fù)。Xu等［41］發(fā)現(xiàn)采用UC-MSCs共培養(yǎng)干預(yù)后，可上調(diào)EMs患者異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中緊張素同源基因PTEN的mRNA表達(dá)水平，抑制細(xì)胞體外增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Feng等［42］發(fā)現(xiàn)采用人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（the exosomes derived from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells，hUC-MSCs-exo）培養(yǎng)干預(yù)后，可抑制EMs患者的異位子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中E-鈣黏蛋白的表達(dá)，促進(jìn)N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)，并能提高細(xì)胞的遷移侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。Zhang等［43］發(fā)現(xiàn)，來(lái)自人UC-MSC的miR-100可通過(guò)細(xì)胞外囊泡進(jìn)入到EMs患者的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中并抑制硫酸乙酰肝素葡萄糖胺3-磺基轉(zhuǎn)移酶2表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。

6 小結(jié)與展望

MSCs可從多方面，如細(xì)胞遷移侵襲、血管生成、纖維化形成以及免疫微環(huán)境等影響EMs的發(fā)展，為探究EMs的發(fā)病機(jī)制提供了新思路。MSCs因其良好的細(xì)胞穩(wěn)定性和較少的免疫排斥反應(yīng)，或可成為治療EMs潛在的有力工具。Cheng等［44］發(fā)現(xiàn)，eMSCs對(duì)腫瘤和炎癥反應(yīng)部位有很好的趨向性，或可將eMSCs用于EMs的靶向治療。Chen等［45］研究顯示，UC-MSCs可降低EMs模型大鼠異位病變部位神經(jīng)纖維的密度，從而降低對(duì)痛覺(jué)的敏感度，有望為干預(yù)EMs患者疼痛問(wèn)題提供借鑒。在改善卵巢功能方面，研究證實(shí)移植BMSCs后的EMs模型小鼠卵巢組織中腫瘤壞死因子α受體1的表達(dá)減低，顆粒細(xì)胞凋亡減少，從而促進(jìn)卵泡生成，改善EMs的預(yù)后［46］?？傊?，深入開(kāi)展對(duì)MSCs功能的研究可為靶向MSCs來(lái)尋找治療EMs的新方法提供一定借鑒和參考。

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