袁義美 崔 寧 張 蘭

信陽一五四醫(yī)院感染科,河南省信陽市 464000

酒精性肝硬化是由于長期攝入大量酒精所致的慢性疾病,且呈進展性加重,初期肝細胞內(nèi)會沉積脂肪,逐漸發(fā)展為酒精性肝纖維化、肝炎、肝硬化,甚至肝癌[1]。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計,5年以上超量飲酒史人群中,酒精性肝硬化患病率可達15%,并具有較高致死率[2]。目前臨床治療以糾正不良生活習慣、戒酒、應用護肝和抗炎藥物等措施。水飛薊賓也可治療酒精性肝病,能緩解一定癥狀,但對酒精性肝病合并肝硬化治療效果欠佳[3]。隨著研究不斷深入,聯(lián)合用藥成為臨床重點研究方向,以逆轉患者肝纖維化狀態(tài)為治療目的,提高治療效果[4]。本研究選取我院收治的128例酒精性肝硬化患者,旨在分析異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓的治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數(shù)字表法將我院2020年1月—2022年11月128例酒精性肝硬化患者分為聯(lián)合組和對照組,各64例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。聯(lián)合組女19例,男45例,年齡33～67歲,平均年齡(48.95±4.32)歲;飲酒史1～12年,平均飲酒史(7.12±1.83)年;按Child-Pugh肝功能分級:A級15例,B級24例,C級25例;對照組女16例,女48例,年齡31～67歲,平均年齡(49.17±4.56)歲;飲酒史1～10年,平均飲酒史(7.32±1.95)年;按Child-Pugh肝功能分級:A級20例,B級22例,C級22例。兩組基線資料(飲酒史、Child-Pugh肝功能分級、性別及年齡等)相比無明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準:知情本研究并簽署同意書;符合《酒精性肝病防治指南》[5]中的診斷標準,經(jīng)臨床診斷為酒精性肝硬化;對水飛薊賓及異甘草酸鎂無過敏反應;患者治療依從性良好;(2)排除標準:嚴重內(nèi)分泌疾病者;合并嚴重心肺及腎功能不全者;存在病毒性、自身免疫性肝炎;代謝異常、藥物、毒物引起肝損傷或肝癌者;既往有肝臟手術史或接受過肝移植;入組前使用過免疫功能調(diào)節(jié)劑、抗生素、有肝損害性藥物者;有凝血功能障礙或伴營養(yǎng)不良等致免疫功能不全者。

1.3 方法 兩組患者均給予護肝治療,輔助補充維C、維B、維K及葉酸等藥物,要求低脂、高蛋白飲食、戒酒。

1.3.1 對照組:口服水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥,批準文號H20040299)治療,70mg/次,3次/d,口服。

1.3.2 聯(lián)合組:水飛薊賓口服+異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè),批準文號H20051942)靜滴治療,150mg異甘草酸鎂注射液+葡萄糖(10%)250ml,靜脈滴注,1次/d。水飛薊賓口服方案同對照組。兩組療程均為1個月。

1.4 觀察指標 (1)療效。顯效:治療后臨床癥狀基本消失,肝功能、肝纖維化指標檢查結果無異常;有效:臨床癥狀顯著改善,肝功能、肝纖維化指標較治療前降低>50%;無效:治療后各項癥狀無明顯變化或加重,肝纖維化、肝功指標較治療前加重?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標。于治療前后分別抽取兩組清晨空腹靜脈血5ml,以3 500r/min速度離心10min,半徑為8cm,分離獲得血清標本,置于-20℃冰箱中待測。用全自動生化分析儀(O-LYMPUS,型號:AU400型)以比色法(試劑盒:上?？婆嗳鹕锕?檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)水平;用重氮試劑法檢測總膽紅素(TBIL)水平。(3)血清Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)。取上述血清以酶聯(lián)免疫法(試劑盒:北京盛世中方公司)檢測TLR4、NF-κB水平。(4)肝纖維化指標。取上述血清樣本以熒光免疫分析法(試劑盒:南京巨匠生物科技有限公司)檢測層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)指標。(5)不良反應。對比兩組皮疹、頭暈、惡心等不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率為95.31%,與對照組的84.38%比較更高,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.195,P=0.041<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 與對照組相比,治療后聯(lián)合組TBIL、ALT、AST、GGT水平降低更明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較 與對照組相比,治療后聯(lián)合組LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平降低更明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標比較

2.4 兩組治療前后血清TLR4、NF-κB水平比較 與對照組相比,治療后聯(lián)合組血清TLR4、NF-κB水平降低更明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血清TLR4、NF-κB水平比較

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組不良反應總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.175,P=0.676>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

酒精性肝硬化是臨床常見疾病,隨著嗜酒量人數(shù)不斷上升,導致我國患病數(shù)量呈階梯式遞增[6]。臨床認為飲酒超量致肝臟負擔過重,乙醇代謝產(chǎn)物會損傷肝細胞,易導致細胞壞死甚至纖維化,從而發(fā)生酒精性肝硬化,其作為酒精性肝病的終末期階段無逆轉可能[7]。該疾病治療應在早期進行干預,以改善患者肝功能、提高乙醇代謝、抑制脂肪沉積、抗炎等為主[8]。目前尚無特效藥物,因此,臨床研究新的治療藥物及治療方案迫在眉睫,盡早控制病情,改善預后。

水飛薊賓是中藥材水飛薊中提取的黃酮類活性成分,能保護轉氨酶系統(tǒng),清除肝細胞內(nèi)氧自由基,提高肝解毒作用,具有抗炎保肝作用。據(jù)報道水飛薊賓膠囊對酒精性肝病有一定的療效[9]。異甘草酸鎂是肝細胞保護劑,有降低組織轉氨酶的作用,通過減少體內(nèi)一氧化氮水平,減輕炎癥活性和肝臟纖維化程度,進一步減少肝細胞受損、壞死,對四氯化碳造成的肝損傷有改善效果,減少血壓上升、浮腫、低血鉀等副作用,且作用迅速,安全性好,是現(xiàn)有臨床常用新型保肝護肝藥[10]。本文結果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于對照組,且治療后患者肝功能及纖維化改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。由此可見,異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓具有協(xié)同作用,且療效顯著,能改善肝功能、肝臟纖維化,安全性較高。

TLR4作為特殊識別因子,在適應性免疫應答中起關鍵作用。有報道稱,炎癥因子在患者體內(nèi)轉化過程中能產(chǎn)生一定影響,機體未分解的乙醇激活TLR4后,進而激活β-干擾素、白細胞介素-12、γ-干擾素介導蛋白等促炎因子大量累積,致繼發(fā)性肝細胞損傷[11]。酒精性肝硬化的進展過程有多種細胞因子參與,巨噬細胞能引起促炎—抗炎失衡,進而引發(fā)肝細胞損傷。內(nèi)毒素與結合蛋白會激活巨噬細胞,在TLR4的作用子下,觸發(fā)NF-κB通路的表達與活化,升高NF-κB水平?；颊逳F-κB高表達狀態(tài)與氧化酶活化有關,有增強NF-κB通路作用,能強化絲裂原活化蛋白激酶活性,反之促進巨噬細胞生產(chǎn)活性氧、前細胞因子多種白細胞介素,引起炎性損傷,而氧化應激強化了炎性反應的肝損傷效應[12]。本文結果顯示,治療后聯(lián)合組血清TLR4、NF-κB水平低于對照組(P<0.05);兩組不良反應總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這說明異甘草酸鎂聯(lián)合水飛薊賓能抑制炎癥反應,減少氧化應激,減輕肝損傷,且安全性較高。

綜上所述,水飛薊賓聯(lián)合異甘草酸鎂對酒精性肝硬化患者治療效果顯著,能有效改善肺纖維化及肝功能,利于保肝護肝,改善患者病情,且安全性好,值得臨床應用推廣。