鄭國(guó)彬 徐 旭 袁朝明 李佩云*

(1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明，650032；2.云南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明，650011）

腦血管疾病是臨床常見(jiàn)疾病，其中腦梗死在腦血管疾病中占比達(dá)70%，具有較高的致殘率和致死率，對(duì)患者的生命及社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大不良影響[1]。急性腦梗死是一種突發(fā)性局灶性腦功能障礙，臨床癥狀主要呈現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損，主要發(fā)病人群為老年人，尤其合并糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的老年患者。有研究顯示，在急性腦梗死的早期使腦組織供血盡早恢復(fù)能有效改善腦代謝，促使腦損傷恢復(fù)，同時(shí)恢復(fù)神經(jīng)功能[2-3]。因此，在治療急性重癥腦梗死患者時(shí)保護(hù)神經(jīng)功能尤其重要。丁苯酞屬于神經(jīng)保護(hù)劑的一種，對(duì)梗死部位血管具有擴(kuò)張作用，為血管建立新的微循環(huán)促進(jìn)其血液循環(huán)，以此起到保護(hù)神經(jīng)元的作用[4]。腦梗死常用阿替普酶靜脈溶栓治療，對(duì)血管具有保護(hù)作用，對(duì)改善局部微循環(huán)具有重要意義。本研究對(duì)急性重癥腦梗死患者給予丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓進(jìn)行治療，旨在為治療急性重癥腦梗死患者時(shí)的凝血功能以及神經(jīng)功能的保護(hù)尋求更好的方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年2 月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院收治的80 例急性重癥腦梗死患者作為研究對(duì)象，按治療方法的不同將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組40 例。試驗(yàn)組男20 例，女20 例；年齡45～78 歲，平均年齡（62.1±5.9）歲；梗死部位：11 例患者為丘腦-基底節(jié)區(qū)，12 例患者為幕上腦葉，17 例患者為腦干。對(duì)照組男21例，女19 例；年齡46～78 歲，平均年齡（61.7±6.3）歲；梗死部位：10 例患者為丘腦-基底節(jié)區(qū)，12 例患者為幕上腦葉，18 例患者為腦干。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及其家屬均簽署了知情同意書(shū)，本研究得到了中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中有關(guān)急性重癥腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)頭顱CT 等影像學(xué)診斷確診為急性重癥腦梗死；③首次發(fā)??；④NIHSS評(píng)分≥15 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、全身性感染疾病者；②中途退出或治療期間死亡者；③對(duì)本次使用藥物阿替普酶、丁苯酞存在嚴(yán)重過(guò)敏者；④合并腦出血者；⑤腦梗死轉(zhuǎn)為顱內(nèi)出血者；⑥心動(dòng)過(guò)緩、病竇綜合征者；⑦嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑧凝血功能異常，有嚴(yán)重出血傾向者。

1.3 方法

患者入院后均給予常規(guī)檢查以及抗血小板、腦細(xì)胞保護(hù)等常規(guī)治療。

對(duì)照組和試驗(yàn)組均給予注射用阿替普酶（生產(chǎn)企業(yè)：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020034，規(guī)格：50 mg/瓶）靜脈溶栓治療，根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行配藥，0.9 mg/kg，配藥劑量最大不可超過(guò)90 mg，其中10%采用靜脈注射方式，1 min 內(nèi)注射完畢，其余90%采用靜脈微量泵入，1 h 內(nèi)微量泵完。對(duì)患者進(jìn)行顱腦CT 常規(guī)檢查，檢查患者凝血功能情況，確保治療24 h 內(nèi)無(wú)出血現(xiàn)象后，可給予患者阿司匹林片（生產(chǎn)企業(yè)：山東威高藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021425，規(guī)格：0.3g/片），300 mg/d，口服，持續(xù)用藥1 周后將阿司匹林片劑量降低至100 mg/d，并再用藥1 周。試驗(yàn)組同時(shí)給予丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1g/粒）治療，空腹口服，2 粒/次，3 次/d，持續(xù)服藥10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①兩組療效比較：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)NIHSS 降低程度劃分痊愈（降低＞90%），顯效（降低46%～90%），有效（降低18%～45%），無(wú)效（降低＜18%），惡化（增加≥18%）?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能比較：兩組患者在治療前、治療后采用NIHSS 量表進(jìn)行評(píng)分，總分45 分，評(píng)分結(jié)果與神經(jīng)功能受損程度呈正比。③凝血功能比較：兩組患者在治療前、后清晨采集空腹靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心15 min 后取上清液備用，采用全自動(dòng)凝血分析儀對(duì)纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）水平進(jìn)行檢測(cè)。④兩組治療期間不良反應(yīng)比較：比較兩組治療期間出現(xiàn)困倦、牙齦出血、頭暈、注射點(diǎn)出血等不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)發(fā)生率=（困倦+牙齦出血+頭暈+注射點(diǎn)出血）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料（臨床治療效果、不良反應(yīng)事件發(fā)生情況）以[n（%）]描述，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（心功能指標(biāo)、炎性因子水平、腎功能指標(biāo)）以（）描述，行t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者治療前、后神經(jīng)功能評(píng)估比較

治療前，兩組患者的神經(jīng)功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的神經(jīng)功能評(píng)分均明顯低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、后神經(jīng)功能評(píng)估比較（，分）

表2 兩組患者治療前、后神經(jīng)功能評(píng)估比較（，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者治療前、后凝血功能比較

治療前，兩組患者的FIB、TT、APTT、PT 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組TT、APTT、PT 水平均高于治療前和對(duì)照組，試驗(yàn)組FIB 水平低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前、后凝血功能比較（）

表3 兩組患者治療前、后凝血功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況比較

試驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

3 討論

丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的Ⅰ類(lèi)新藥，是一種新型腦組織保護(hù)劑，因其分子量較小，能快速經(jīng)血腦屏障進(jìn)入病灶，在腦組織缺氧后減緩其炎癥反應(yīng)速度，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)及修復(fù)，對(duì)腦梗死區(qū)域的血液循環(huán)給予改善，加快受損血管細(xì)胞再生，繼而起到良好的保護(hù)作用，降低神經(jīng)功能受損程度，同時(shí)安全性較好[7-8]。阿替普酶是一種抗血栓藥物，可選擇性地對(duì)血栓部位的纖溶酶原進(jìn)行激活，加快血管中血小板活動(dòng)，促進(jìn)推動(dòng)，改善微循環(huán)，靜脈注射阿替普酶時(shí)可使鼻塞血管開(kāi)通，恢復(fù)腦部供血，降低神經(jīng)功能受損程度[9]。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療的試驗(yàn)組的治療總有效率高于單一使用阿替普酶的對(duì)照組總治療有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療急性重癥腦梗死患者的效果比單一藥物治療效果更顯著，主要是丁苯酞對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)作用，能抑制炎癥反應(yīng)，使鈣離子濃度得到有效控制，繼而對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行修復(fù)，延遲缺血腦細(xì)胞的凋亡，降低腦細(xì)胞受損，促進(jìn)康復(fù)，提升治療效果。同時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，對(duì)照組為12.50%，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療急性重癥腦梗死不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，可放心使用該兩種藥物。

臨床中將丁苯酞廣泛應(yīng)用于血管性癡呆患者的記憶功能、腦保護(hù)改善中[10]。而丁苯酞在治療急性腦梗死中也取得了較好的療效，同時(shí)，在文獻(xiàn)中再次明確丁苯酞在改善神經(jīng)功能方面有顯著效果[11-12]。而阿替普酶在治療腦梗死患者腦組織因缺血導(dǎo)致的壞死、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激時(shí)的效果甚微，且溶栓后還很有可能會(huì)發(fā)生再灌注損傷[13]。因此，在給予急性腦梗死患者阿替普酶治療時(shí)聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)劑的意義重大。臨床中在治療急性腦梗死中多采用阿替普酶聯(lián)合丁苯酞進(jìn)行治療，且研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死能有效改善患者神經(jīng)功能缺損，提高臨床治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后，神經(jīng)功能較治療前得到明顯改善，且試驗(yàn)組的評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明阿替普酶在治療急性重癥腦梗死患者時(shí)對(duì)患者血管進(jìn)行擴(kuò)張的作用一般，而聯(lián)合丁苯酞進(jìn)行治療時(shí)，不僅對(duì)患者腦梗死面積能有效控制，而且可控制氧自由基釋放，從而改善血流動(dòng)力學(xué)和血管儲(chǔ)備功能，且在溶栓后使用丁苯酞能有效使降鈣素原、CRP、血小板活化因子水平，進(jìn)一步修復(fù)和重建神經(jīng)功能，提高溶栓效率[16-17]。治療后，對(duì)照組FIB、TT、APTT、PT 水平與治療前的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組TT、APTT、PT 水平均高于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組FIB 水平低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療急性重癥腦梗死能有效調(diào)節(jié)患者的凝血功能，使凝血功能達(dá)到一個(gè)相對(duì)適宜的階段，這一研究結(jié)果與穆永芳等[18]研究結(jié)果一致。這是因?yàn)楫?dāng)患者發(fā)生腦梗死時(shí)，其機(jī)體凝血功能出現(xiàn)異常，凝血系統(tǒng)的平衡被打破，同時(shí)纖溶系統(tǒng)平衡也無(wú)法繼續(xù)維持，而破裂斑塊使血管堵塞出現(xiàn)血栓，危及患者生命。當(dāng)患者使用了阿替普酶后，阿替普酶注射到靜脈中使血液黏稠性降低，繼而推動(dòng)血液運(yùn)動(dòng)使其凝固性下降，丁苯酞?jiǎng)t能抑制谷氨酸釋放，并降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和花生四烯酸含量來(lái)促使抗氧化酶活性增加，同時(shí)對(duì)自由基的生成起到抑制作用，控制血小板活性，對(duì)機(jī)體的高凝狀態(tài)進(jìn)行改善，繼而發(fā)揮抗血栓作用以及抗血小板聚集作用。另外，丁苯酞對(duì)機(jī)體中產(chǎn)生的毒素有清除作用，對(duì)患者的腦細(xì)胞起到保護(hù)作用，聯(lián)合用藥有助于血流灌注，加快病情恢復(fù)，最終達(dá)到改善血凝功能，同時(shí)也證實(shí)了兩種藥物聯(lián)合治療的顯著療效[19]。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性重癥腦梗死患者的療效顯著，安全性高，能有效改善患者凝血功能，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)及重建，值得臨床應(yīng)用。