劉 燕 張曉梅 木其爾

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010017）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、重癥感染性肺炎等各種原因引起的肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）缺乏，導(dǎo)致肺不張，繼而表現(xiàn)出呼吸困難、發(fā)紺等典型癥狀[1]。該病預(yù)后較差，病死率極高，因此臨床認(rèn)為應(yīng)重視NRDS 的治療管理[2]。補(bǔ)充PS 是臨床首選治療策略，其中豬肺磷脂為天然PS 制劑，可以快速補(bǔ)充PS 相關(guān)蛋白，提高呼吸支持水平，治療NRDS 效果顯著[3]。但對(duì)于重度疾病或非早產(chǎn)誘發(fā)的NRDS 患兒，單一PS 治療效果不夠理想，仍需聯(lián)合其他治療策略，以提高臨床療效[4]?？Х纫?yàn)槌Ｒ妳f(xié)同藥物，可拮抗炎性反應(yīng)，改善缺氧狀態(tài)，聯(lián)合該藥物治療可進(jìn)一步提高PS治療效果，改善肺功能[5-6]。本研究旨在對(duì)PS 聯(lián)合咖啡因注射的有效性作進(jìn)一步分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月—2023 年1 月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的70 例NRDS 患兒作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組35 例。觀察組中，男性20 例，女性15 例；胎齡27～39 周，平均胎齡（35.02±1.05）周；1 min阿氏評(píng)分為1～7 分，平均評(píng)分（6.58±1.02）分；早產(chǎn)兒28例，剖宮產(chǎn)12 例；病情程度：輕度17 例，中度15 例，重度3例。對(duì)照組中，男性19 例，女性16 例；胎齡27～40 周，平均胎齡（35.12±1.02）周；1 min 阿氏評(píng)分為1～7 分，平均評(píng)分（6.62±1.01）分；早產(chǎn)兒29 例，剖宮產(chǎn)11 例；病情程度：輕度18 例，中度13 例，重度4 例。兩組NRDS 患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患兒家屬均簽署知情同意書。本研究通過內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治共識(shí)指南：2016 版》[7]中NRDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生后24 h 內(nèi)出現(xiàn)氣促、發(fā)紺、鼻扇等一系列呼吸窘迫癥狀，胸片征象顯示出現(xiàn)肺透亮度減低、彌漫性細(xì)顆粒網(wǎng)狀影等征象，且無感染征象；②符合《中國新生兒肺表面活性物質(zhì)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2021版）》[8]治療適應(yīng)證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫功能缺陷、肝腎功能受損、癲癇等嚴(yán)重疾病者；②存在氣管食管瘺、先天性隔疝、腭裂、后鼻道閉鎖等呼吸道發(fā)育畸形者；③存在肺組織發(fā)育不良、先天性肺部病變及其他肺部病變；④對(duì)本研究用藥不耐受或分娩前孕婦攝入大量咖啡因。

1.3 方法

兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括吸氧、保溫等處理。對(duì)照組接受豬肺磷脂注射液（生產(chǎn)企業(yè)：Chiesi Farmaceutici S.p.A，國藥準(zhǔn)字HJ20181202，規(guī)格：3 mL:0.24 g）治療，豬肺磷脂100～200 mg/（kg·次），若需接受通氣、改善氧合治療，則可每隔12 h 再追加100 mg/kg（最大總劑量：300～400 mg/kg）[9]。把藥液加熱至37℃，確保呼吸道暢通，氣囊加壓給氧，連接硅膠管和無菌注射器，經(jīng)氣管插管把藥物快速注入到肺部中。完成注藥后，給予球囊加壓給氧3～5 min，再連接呼吸機(jī)，藥物注入后8 h 內(nèi)勿吸痰。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸咖啡因注射液（生產(chǎn)企業(yè)：國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183216，規(guī)格：1 mL:20 mg）注射治療，首次靜脈滴注20 mg/（kg·d），持續(xù)30 min，維持劑量10 mg/（kg·d），每24 小時(shí)進(jìn)行1 次靜脈輸注[10]。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參照《中國新生兒肺表面活性物質(zhì)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2021 版）》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂，顯效：呼吸急促、呻吟等一系列癥狀基本消失，呼吸頻率正常，胸片征象顯示異常征象消失；有效：上述癥狀及胸片征象有所改善，但呼吸頻率仍然急促；無效：上述癥狀無改善甚或加重，胸片征象顯示雙肺紋理仍然較為模糊，需接受機(jī)械通氣治療?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②血清生化指標(biāo)：于治療前、治療7 d 后采集患兒靜脈血液1 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）檢測(cè)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平。

③血?dú)庵笜?biāo)：于治療前、治療7 d 后采集患兒橈動(dòng)脈血液1 mL，采用血?dú)夥治鰞x（生產(chǎn)企業(yè)：上海善福電子科技有限公司，型號(hào)：GEM Premier 3000 型）檢測(cè)pH、氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）指標(biāo)。

④不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄腹脹、皮疹、煩躁不安等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（腹脹+皮疹+煩躁不安）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將數(shù)據(jù)納入SPSS 23.0 軟件中分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（血清生化指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)）以（）表示，組間/組內(nèi)比較采用兩獨(dú)立樣本/配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組血清生化指標(biāo)比較

治療前，兩組BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述生化指標(biāo)水平均低于治療前，且觀察組BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清生化指標(biāo)比較（）

表2 兩組血清生化指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組pH、PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組pH、PaO2高于治療前，PaCO2低于治療前，且觀察組pH、PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（）

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；1 mm Hg≈0.133 kPa。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

NRDS 為新生兒病死主要因素之一，一旦發(fā)病將可能在短時(shí)間內(nèi)造成多器官及系統(tǒng)功能性損害，留下嚴(yán)重后遺癥或?qū)е滤劳龅炔涣碱A(yù)后結(jié)局。而研究NRDS 科學(xué)有效治療策略對(duì)于控制NRDS 病情進(jìn)展，降低不良預(yù)后結(jié)局發(fā)生率有著重要意義。由于PS 缺乏是NRDS 發(fā)生的主要因素，外源性補(bǔ)充PS 逐漸成為NRDS 首選治療方式。PS 是由蛋白質(zhì)和磷脂組成的脂蛋白復(fù)合物，可分為天然型PS、合成型PS，其中天然型PS 起效快，且改善呼吸支持效果顯著，逐漸成為NRDS 常用治療策略。其中豬肺磷脂注射液是一種人工合成的多糖類物質(zhì)，具有良好的乳化、增稠、抗氧化、保護(hù)肺組織等作用，可有效改善患兒氧合指數(shù)，治療NRDS 疾病療效確切。其操作原理是通過補(bǔ)充PS 水平，改善肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，繼而糾正病理機(jī)制，改善肺部通換氣功能，降低呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)；還可以促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞增生及修復(fù)，增強(qiáng)肺部氧化能力，減輕肺部損傷和炎性反應(yīng)。但單一治療仍存在起效緩慢、療效不理想等局限性，臨床認(rèn)為應(yīng)實(shí)施綜合治療，尋求最大獲益[11]。

咖啡因?qū)儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮藥，在NRDS、癲癇發(fā)作等諸多疾病中有著重要治療價(jià)值。其治療NRDS 的作用機(jī)制主要通過以下途徑：可以刺激延髓呼吸中樞，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)CO2的敏感性，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張，糾正缺氧狀態(tài)，降低肺部阻力，改善肺部順應(yīng)性[12]；還可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腺苷受體，提高機(jī)體對(duì)中樞化學(xué)感受器的敏感性，改善呼吸肌功能，發(fā)揮良好肺功能保護(hù)作用[13]。劉暢等[14]研究報(bào)道，PS 聯(lián)合咖啡因治療可以縮短患兒住院時(shí)間及呼吸機(jī)使用時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明聯(lián)合方案治療可進(jìn)一步提高臨床療效。其原因在于PS 治療可控制肺泡萎縮，降低肺泡表面張力，促進(jìn)患兒肺功能康復(fù)[15]；而咖啡因治療可通過增強(qiáng)膈肌收縮力、改善氧合等途徑發(fā)揮協(xié)同增效的作用[16-17]。觀察組治療后pH、PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明聯(lián)合方案治療對(duì)于改善患兒血?dú)庵笜?biāo)效果更顯著。pH 反映了血液酸堿度，正常血液pH 應(yīng)為7.35～7.45；PaO2為動(dòng)脈氧分壓，正常為75～100 mm Hg；PaCO2是血液中二氧化碳分壓，正常為35～45 mm Hg。徐祎[18]研究報(bào)道，聯(lián)合方案（豬肺磷脂注射液聯(lián)合咖啡因注射）治療組PaO2高于咖啡因組，而PaCO2低于咖啡因組，與本研究結(jié)果一致。其原因在于pH、PaO2、PaCO2為臨床評(píng)估呼吸功能及酸堿平衡常用指標(biāo)，由于NRDS 患兒發(fā)病過程中出現(xiàn)呼吸窘迫，導(dǎo)致二氧化碳積累，從而使血液酸化；同時(shí)因?yàn)榉尾课茨馨l(fā)育完全導(dǎo)致氧氣難以進(jìn)入血液中，出現(xiàn)PaO2、PaCO2水平異常。聯(lián)合咖啡因注射治療可通過刺激呼吸中樞及膈肌收縮，增強(qiáng)呼吸肌收縮力，繼而改善機(jī)體氧合狀態(tài)，糾正酸堿失衡。治療后觀察組BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明聯(lián)合方案治療對(duì)于改善患兒BMP-7、IL-6、IFN-γ 指標(biāo)效果更理想。BMP-7 可通過介導(dǎo)炎性機(jī)制參與肺泡組織間質(zhì)纖維化致病過程；IL-6 具有誘導(dǎo)B、T 細(xì)胞增殖作用，可促進(jìn)大量炎性介質(zhì)釋放，加重肺部損傷[19]；IFN-γ 升高可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，繼而導(dǎo)致肺部損傷。上述因子水平與NRDS 病情及預(yù)后存在密切關(guān)系[19]。其原因在于豬肺磷脂注射液可以刺激肺泡PS 產(chǎn)生，改善呼吸狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，繼而減少肺損傷程度，改善BMP-7、IL-6、IFN-γ 水平。而枸櫞酸咖啡因?qū)偌谆S嘌呤類藥物，可通過擴(kuò)張支氣管、減輕肺水腫、刺激PS 合成及分泌、改善氧合狀態(tài)等途徑保護(hù)肺功能，減輕炎性反應(yīng)，繼而糾正患兒致病機(jī)制，抑制肺泡組織間質(zhì)纖維化、炎性反應(yīng)、肺泡上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制，改善BMP-7、IL-6、IFN-γ 等致病因子。李興朝等[20]研究報(bào)道，觀察組（豬肺磷脂注射液聯(lián)合咖啡因注射）患兒BMP-7 水平低于對(duì)照組（PS），與本研究結(jié)果一致。除了研究BMP-7 指標(biāo)以外，本研究還對(duì)IL-6、IFN-γ等致病因子展開研究，旨在進(jìn)一步明確聯(lián)合咖啡因注射治療的具體影響機(jī)制。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雖然咖啡因具有一定不良反應(yīng)，但是在治療過程中只要密切監(jiān)測(cè)患兒生命體征，控制好藥物劑量及濃度，可以盡可能降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥治療的安全性。

綜上所述，聯(lián)合方案（豬肺磷脂注射液聯(lián)合咖啡因注射）應(yīng)用于NRDS 中臨床效果顯著，可有效改善血?dú)庵笜?biāo)及致病相關(guān)生化指標(biāo)，且安全性較高。