文/王聰

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2023年9月22日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)布聲明，宣布一名58歲男性成為世界第二位接受豬心臟器官移植的病人，該移植手術(shù)已于9月20日完成。該聲明顯示，患者在移植豬心臟后，可以自主呼吸，新的心臟沒有任何輔助設(shè)備的幫助，功能也很好。據(jù)該院最新報(bào)告，患者六周后因排斥反應(yīng)于10月30日不幸死亡。

世界首例豬心臟異種器官移植手術(shù)，以及此次的第二例手術(shù)，均由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生進(jìn)行，首例患者在2022年1月10日接受豬心臟移植手術(shù)，并在3月8日因多種原因（包括自身健康狀況不佳）死亡。

與2022年進(jìn)行的首例豬心臟人體移植手術(shù)不同之處在于，第一例手術(shù)后，研究團(tuán)隊(duì)才發(fā)現(xiàn)用于移植的豬心臟中潛伏著豬巨細(xì)胞病毒（PCMV），這也可能是患者之后出現(xiàn)心力衰竭并死亡的原因之一。而這一次，研究團(tuán)隊(duì)使用了更好的檢測(cè)方法來尋找隱藏的病毒，排除了病毒和其他病原體存在的跡象。

該患者在完成移植手術(shù)后，狀況良好，手術(shù)后2天，他已經(jīng)可以自己坐在椅子上了。他使用了常規(guī)的抗排斥反應(yīng)藥物，同時(shí)接受一種新的抗體療法，以進(jìn)一步抑制免疫系統(tǒng)，防止排斥反應(yīng)。他還接受密切監(jiān)測(cè)，以觀察任何排斥跡象或豬相關(guān)病毒感染的情況。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Bartley Griffith 博士表示，我們?cè)俅螢橐晃淮顾赖牟∪颂峁┝搜娱L生命的機(jī)會(huì)，非常感謝 Lawrence Faucette 先生的勇氣和意愿，他幫助我們提高了對(duì)這一領(lǐng)域的了解。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院表示，Lawrence Faucette 完全同意接受這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性治療，并被告知了所有可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。此外，他還接受了全面的精神評(píng)估，并與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家進(jìn)行了討論。

02

1954年12月23日，美國成功進(jìn)行了世界第一例人體器官移植。此后，器官移植技術(shù)快速發(fā)展，20世紀(jì)70年代以來，器官移植已經(jīng)成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實(shí)選擇。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬人需要器官移植，然而，阻礙這些患者的最大難題不是技術(shù)問題，而是器官供體的嚴(yán)重短缺，全球平均器官供需比不足1：20。以美國為例，現(xiàn)在有114000人在等待器官移植手術(shù)，但每年只有3萬人等到了器官進(jìn)行手術(shù)，平均每天有20多人在等待中去世。

全世界的科研人員嘗試通過多種途徑解決器官移植短缺問題，其中比較具有應(yīng)用前景的是異種器官移植。異種器官移植，是使用其他物種的器官進(jìn)行人體器官移植。然而，由于人體的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊外來器官，因此異種器官移植非常具有挑戰(zhàn)性。

早期的異種器官移植研究，主要集中在從靈長類動(dòng)物身上獲取的器官。例如，1984年，心臟學(xué)家 Leonard L.Bailey 博士首次將狒狒的心臟移植給了一個(gè)名為Fae的新生兒，F(xiàn)ae出生時(shí)就患有嚴(yán)重的心臟發(fā)育不全，在垂死之際，Bailey 博士為她進(jìn)行了這項(xiàng)轟動(dòng)世界的異種器官移植手術(shù)，然而這并未能拯救Fae，她在手術(shù)后第21天死于機(jī)體排斥和器官衰竭。

而近年來，科學(xué)家們開始將異種器官移植的來源放到了豬的身上，豬本身是作為人類的食物而被大量養(yǎng)殖，因此用于器官移植所產(chǎn)生的倫理問題較少，此外，豬的產(chǎn)仔數(shù)量大，妊娠期短，且器官大小與人類接近。因此，豬成為人類理想的器官移植來源。

實(shí)際上，來自豬的心臟瓣膜、來自豬腸的肝素以及豬皮移植物和豬角膜，已經(jīng)被成功應(yīng)用于人類的治療。但是將豬的整個(gè)器官移植給人類，首先面臨的問題就是免疫排斥，這主要是由于豬攜帶的基因產(chǎn)生的α-半乳糖苷寡糖所致。基于這一點(diǎn)，United Therapeutics的子公司Revivicor開發(fā)出了敲除該基因的豬，并于2020年12月通過了美國FDA的批準(zhǔn)，將這些豬用作人類的食物或藥物。

2021 年10 月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的Robert Montgomery 醫(yī)生首次將這種基因編輯后的豬的腎臟移植給了一位腦死亡的女性，她的家人同意醫(yī)生在她停止生命跡象之前進(jìn)行這項(xiàng)異種移植實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)將這種豬的腎臟連接到這位人類受體的一對(duì)大血管上，然后在呼吸機(jī)上觀察了兩天時(shí)間，移植后的豬腎臟能夠正常過濾廢物并產(chǎn)生尿液，而且沒有引發(fā)排異反應(yīng)。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 Robert Montgomery 醫(yī)生表示，移植后的豬腎臟工作絕對(duì)是正常的，并沒有像之前擔(dān)心的那樣立刻產(chǎn)生免疫排斥。

2023年7月24日，Robert Montgomery 等人在 Nature Medicine 期刊發(fā)表論文，在這項(xiàng)研究中，他們使用編輯了10個(gè)基因的豬的心臟移植給了兩名腦死亡的人類患者，并在66個(gè)小時(shí)的過程中監(jiān)測(cè)異種移植心臟的功能、血流動(dòng)力學(xué)和全身反應(yīng)。結(jié)果顯示，這兩個(gè)異種移植心臟在移植后立即顯示出良好的心臟功能，并在研究期間繼續(xù)發(fā)揮功能，但有一例移植后心臟功能下降，原因是供體豬心臟和人類受體的大小不匹配。此外，研究團(tuán)隊(duì)沒有發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)和人畜共患病的傳播。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，豬到人類的心臟異種移植是可以成功地進(jìn)行，而且不會(huì)出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)或人畜共患病。

03

2022年1月10日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入基因編輯豬心臟的手術(shù)，57歲的心臟病患者 David Bennett 接受了一顆經(jīng)過基因編輯的豬心臟以挽救生命。

但不幸的是，同年3月8日，David Bennett 因病情惡化而不幸去世。這顆基因編輯的豬心臟讓他的壽命延長了2個(gè)月。雖然2個(gè)月的時(shí)間并不長，但這是異種器官移植領(lǐng)域的一個(gè)巨大成功和里程碑事件。

2023年6月29日，負(fù)責(zé)這項(xiàng)豬心臟移植手術(shù)的 Bartley Griffith 醫(yī)生等人在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》期刊發(fā)表論文。深入分析了這項(xiàng)世界首例豬心臟異種移植研究，揭示了第一次成功將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致心力衰竭的具體原因。

分析顯示，在移植后的最初幾周內(nèi)，該患者的超聲心動(dòng)圖顯示移植心臟的功能良好，心血管和其他器官系統(tǒng)功能持續(xù)，沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。然而，患者在術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭，術(shù)后第50天，心內(nèi)膜活檢顯示毛細(xì)血管受損，伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞外滲、罕見的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。

研究團(tuán)隊(duì)分析，可能有好幾個(gè)相互重疊的因素導(dǎo)致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫功能嚴(yán)重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對(duì)器官的排斥。

此外，靜脈注射免疫球蛋白也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個(gè)月，該患者被注射了兩次免疫球蛋白，以幫助預(yù)防感染，這也可能引發(fā)針對(duì)豬心臟的免疫反應(yīng)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還調(diào)查了豬心臟中一種被稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導(dǎo)致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問題之后發(fā)生的。這可能引發(fā)了引起細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。但沒有證據(jù)表明病毒感染了病人或擴(kuò)散到心臟以外的器官。對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的PCMV檢測(cè)方案，用于靈敏地檢測(cè)和排除潛伏病毒，以便將來進(jìn)行異種器官移植。

總而言之，這項(xiàng)研究詳細(xì)分析了導(dǎo)致世界首例豬心臟異種移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這將更好地為未來的異種器官移植提供信息和依據(jù)。