萬(wàn)云慧 王慧民△

卵巢早衰(Premature ovarian failure,POF)是指女性在40歲以前發(fā)生的卵巢功能衰竭,以卵巢儲(chǔ)備加速枯竭,殘余卵泡數(shù)量減少為主要特征,伴有促卵泡生成素(FSH)水平的上升、雌激素水平的下降以及生殖器官的萎縮等病理表現(xiàn)[1],為臨床常見(jiàn)的婦科疾病之一,中國(guó)發(fā)病率為0.9%～1.2%[2]。近幾年來(lái),POF呈現(xiàn)出逐年增加的發(fā)病趨勢(shì),而且越來(lái)越年輕化[3]。當(dāng)代醫(yī)學(xué)治療POF常用的是激素替代療法,這種療法雖然有一定效果,但效果并非理想,而且存在停藥之后很容易復(fù)發(fā)的情況,長(zhǎng)期使用可能會(huì)使子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[4]。近年來(lái),中醫(yī)藥在POF治療上已見(jiàn)成效。中成藥紅花逍遙片具有舒肝理氣、健脾散郁、活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)、補(bǔ)益氣血等功效[5]。本研究對(duì)肝郁腎虛血瘀型POF患者給予紅花逍遙片干預(yù),并觀(guān)察其臨床療效,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2021年9月—2022年6月就診于江西省婦幼保健院中醫(yī)科門(mén)診的60例POF肝郁腎虛血瘀證患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組30例和對(duì)照組30例。2組患者在年齡和病程方面比較, 差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。見(jiàn)表1。此次研究方案已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核, 所有患者均已知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》POF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。①年齡<40歲。②臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少甚至閉經(jīng),或月經(jīng)周期推后甚至紊亂,或不孕;可伴有腰膝酸軟、煩躁易怒、神疲體倦等類(lèi)似圍絕經(jīng)期的癥狀。③血清學(xué)檢測(cè):月經(jīng)周期第2～3天抽血查FSH≥40 IU/ L,且連續(xù)檢測(cè)2次(間隔時(shí)間為1個(gè)月以上)。中醫(yī)證候診斷參照《卵巢早衰的中醫(yī)藥防治》[7]中卵巢早衰肝郁腎虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要癥狀為情緒低落,郁悶不樂(lè),月經(jīng)停閉,婚后久久不孕,倦怠乏力,腰膝酸軟,頭暈耳鳴,舌質(zhì)黯淡苔薄,脈弦尺脈無(wú)力。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合POF的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者,年齡≥18歲且<40歲的女性;②自愿接受試驗(yàn),并且自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①由于放療、化療或由于卵巢(單側(cè)或雙側(cè))切除等引起的POF者;②合并有乳腺惡性腫瘤或者合并其他生殖器官器質(zhì)性病變者;③合并非常嚴(yán)重的內(nèi)外科疾病者;④最近3個(gè)月內(nèi)有使用過(guò)性激素、針灸或影響觀(guān)察結(jié)果的治療藥物或方法者;⑤染色體核型不正常者;⑥不能夠按照規(guī)定服藥,無(wú)法判斷其療效者,或者資料記錄不全等影響療效判斷者。

1.2.3 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)①研究過(guò)程中,中途脫落、失訪(fǎng)或退出者;②治療過(guò)程中出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)者;③治療過(guò)程中使用了影響此次觀(guān)察結(jié)果的藥物或方法者。

1.3 治療方法試驗(yàn)組入組后第1個(gè)月經(jīng)周期第1天開(kāi)始口服紅花逍遙片(江西普正制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20080299,規(guī)格:0.39 g/片),4片/次,3次/d,連服3個(gè)月;對(duì)照組入組后第1個(gè)月經(jīng)周期第1天開(kāi)始口服坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20000083,規(guī)格:0.5 g/粒)4粒/次,3次/d,連服3個(gè)月。2組均飯后30 min口服。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)對(duì)于月經(jīng)比較規(guī)律的患者,分別于入組后第1個(gè)月經(jīng)周期和停止治療后的第1個(gè)月經(jīng)周期的第2～4天觀(guān)察所有指標(biāo);月經(jīng)不規(guī)律的患者,當(dāng)B超提示子宮內(nèi)膜≤5 mm,雙側(cè)卵巢沒(méi)有> 1 cm的卵泡時(shí)觀(guān)察所有指標(biāo)。①血清激素指標(biāo):采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FSH、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)水平。②超聲觀(guān)察雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(AFC)。③中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8],并結(jié)合患者的臨床癥狀,分別予以填寫(xiě)中醫(yī)證候積分表。見(jiàn)表2。④中醫(yī)癥狀療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)月經(jīng)不調(diào)癥狀分級(jí)量化指標(biāo)與《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]。

表2 中醫(yī)證候積分表

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算公式:療效指數(shù)(N)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;①無(wú)效:干預(yù)后患者的月經(jīng)經(jīng)量、周期、經(jīng)期及其他臨床癥狀與干預(yù)前比較無(wú)改善甚或加重,N<30%;②有效:干預(yù)后患者的月經(jīng)經(jīng)量、周期、經(jīng)期較治療前改善,其他臨床癥狀較干預(yù)前減輕,30%≤N<70%;③顯效:干預(yù)后患者的月經(jīng)經(jīng)量、周期、經(jīng)期基本正常,其他臨床癥狀消失或較干預(yù)前減輕,70%≤N<95%;④痊愈:干預(yù)后患者的月經(jīng)周期恢復(fù)正常,經(jīng)量、經(jīng)期均正常,其他臨床癥狀消失,N≥95%,或妊娠者。

2 結(jié)果

2.1 血清激素水平干預(yù)前,2組患者FSH、LH、E2、AMH水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后,2組患者的FSH、LH水平均較干預(yù)前降低,E2、AMH水平均較干預(yù)前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且試驗(yàn)組E2水平比對(duì)照組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);干預(yù)后,2組FSH、LH、AMH水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血清激素水平比較 (例,

2.2 AFC干預(yù)前,2組AFC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后,2組AFC均比治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者AFC比較 (個(gè),

2.3 中醫(yī)證候積分干預(yù)前,2組患者各癥狀評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后,2組患者癥狀評(píng)分均低于干預(yù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且試驗(yàn)組情緒低落及郁悶不舒癥狀評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較 (分,

2.4 中醫(yī)癥狀療效2組患者中醫(yī)癥狀療效比較,總有效率均為93.33%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者中醫(yī)癥狀療效比較 (例,%)

3 討論

中國(guó)POF患者的發(fā)病率呈現(xiàn)出了逐年增加的趨勢(shì),POF非常嚴(yán)重地影響了女性(尤其處于育齡期女性)的正常生殖和內(nèi)分泌功能。POF不僅嚴(yán)重影響了患者的身體健康,而且明顯加重了患者的心理負(fù)擔(dān)。目前認(rèn)為POF的發(fā)病機(jī)制繁多[10,11],其中以免疫、遺傳、環(huán)境等因素多見(jiàn)[12,13]。當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)于POF的治療,國(guó)內(nèi)外還是以激素替代治療為主,雖然激素替代治療能升高POF患者血清的激素水平,改善一部分POF患者的臨床癥狀,但是長(zhǎng)期的激素治療會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率,而且停藥后又容易復(fù)發(fā)。中藥在治療POF方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),不僅可以改善POF患者的臨床癥狀,而且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有POF的病名,《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“能知七損八益,則二者可調(diào),不知用此,早衰之節(jié)也。年四十,而陰氣自半也,起居衰矣”。第一次提出“早衰”這個(gè)詞,而且把發(fā)病的年齡界定于40歲之前?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“女子不月”,《金匱要略方論》云:“至期不來(lái)”“女子不孕”,《傅青主女科》云:“女子七七而天癸絕,有年未至七七而經(jīng)水先斷者”。從疾病特點(diǎn)來(lái)看,POF屬于古醫(yī)藉記載的“血枯、經(jīng)閉、年未老經(jīng)水?dāng)?、閉經(jīng)、不孕、絕經(jīng)前后諸證”等范疇[8]。女子易“性拗偏急,憤怒妒忌”,加之如今女性社會(huì)地位的提高,女性面臨更多的工作任務(wù)和挑戰(zhàn),來(lái)自家庭和社會(huì)的各種壓力往往更容易引起女性出現(xiàn)不良的情緒,長(zhǎng)期不良情緒的積壓很容易導(dǎo)致肝郁氣結(jié),肝失條達(dá),胞脈氣血阻滯,卵巢氣血運(yùn)行不利而致卵巢功能的衰退。肝為腎之子,子病及母而致腎虛甚至導(dǎo)致POF。POF又可以引起女性情緒的變化,導(dǎo)致精神抑郁、焦慮,從而因病致郁,使肝失條達(dá)。如《丹溪心法·六郁》所云:“氣血沖和,百病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身之病,多生于氣”。如此惡性循環(huán),使病情更為嚴(yán)重。因此,肝郁腎虛血瘀證為目前POF比較常見(jiàn)的證型。

紅花逍遙片由竹葉柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、甘草、紅花、皂角刺、薄荷等組成,方中君藥以竹葉柴胡疏肝解郁;臣藥以當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝,白術(shù)、茯苓健脾去濕;佐藥以甘草益氣補(bǔ)中、緩肝之急,紅花活血通經(jīng)、皂角刺消腫排膿,薄荷助竹葉柴胡疏肝郁而生之熱。全方的配伍共達(dá)疏肝健脾、活血化瘀、補(bǔ)益氣血之功效[14]?，F(xiàn)代醫(yī)家研究證實(shí)紅花逍遙片對(duì)改善POF患者癥狀顯著。如王娟[15]的研究結(jié)果示,紅花逍遙片可以降低圍絕經(jīng)期患者血清 FSH,LH 含量,升高血清E2含量,明顯改善患者的圍絕經(jīng)期癥狀。呂梅[16]的臨床研究結(jié)果顯示,紅花逍遙片聯(lián)合谷維素可以降低更年期綜合征患者FSH、LH 水平,升高血E2水平,降低植物神經(jīng)平衡指數(shù)與植物神經(jīng)狀態(tài)異常率。本研究結(jié)果顯示,紅花逍遙片和坤泰膠囊都可以使POF患者血清FSH、LH水平降低,血清E2、AMH水平升高,AFC數(shù)量增多,使POF患者的卵巢功能得到改善,效果與坤泰膠囊相當(dāng)。在改善中醫(yī)證候方面,紅花逍遙片和坤泰膠囊都可以改善患者情緒低落、郁悶不舒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟的癥狀,而紅花逍遙片在改善患者情緒低落、郁悶不舒的癥狀方面明顯優(yōu)于坤泰膠囊,在改善頭暈耳鳴及腰膝酸軟癥狀方面效果與坤泰膠囊相當(dāng)。

綜上所述,紅花逍遙片不僅可以改善肝郁腎虛型POF患者卵巢功能,而且可以明顯改善其中醫(yī)臨床癥狀,值得在臨床上推廣。但紅花逍遙片改善POF患者卵巢功能的具體作用機(jī)制尚不明確,需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。