高展旺，張 昕，王羚酈

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

心血管疾病是人類健康的主要威脅，大多數(shù)心血管疾病都會導(dǎo)致心力衰竭。心力衰竭的特點(diǎn)是心肌肥厚或其他代償機(jī)制［1］。心肌肥厚是心臟對各種生理或病理刺激的適應(yīng)性反應(yīng)，有助于維持心肌的收縮功能［2］。長期病理性刺激反應(yīng)最終會導(dǎo)致不可逆的病理性心肌肥厚。病理性肥厚時心臟獲得更多心肌質(zhì)量，因此無法獲得足夠的血液供應(yīng)和心臟收縮力，進(jìn)而發(fā)展成心力衰竭［3］。作為一種治療方式，越來越多的證據(jù)表明調(diào)節(jié)自噬似乎是治療心肌肥厚的強(qiáng)有效靶點(diǎn)［4］。自噬是一種正常的生理代謝機(jī)制，自噬清除途徑可以將廢物大分子降解為可重復(fù)使用的生物活性單體，如氨基酸［5］。此外，該途徑不僅限于蛋白質(zhì)和大分子，還可以分解細(xì)胞器，在維持心臟穩(wěn)態(tài)和功能發(fā)揮了重要作用［6］。然而，心肌細(xì)胞自噬在心臟肥大中的作用是有益或有害仍存在爭議，一方面被認(rèn)為是心肌細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，另一方面被認(rèn)為是導(dǎo)致心肌肥厚病理進(jìn)展的有害機(jī)制［5-6］。因此心肌細(xì)胞自噬在心肌肥厚中的確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本文總結(jié)了中藥單體、部位提取物及復(fù)方通過調(diào)節(jié)自噬治療心肌肥厚相關(guān)的爭議，并提出了對自噬在心肌肥厚發(fā)展中的作用的見解。

1 心肌肥厚與自噬

1.1 心肌肥厚的認(rèn)識 心臟通過心肌肥厚對生理或病理刺激做出代償性補(bǔ)充［7］。事實(shí)上，心肌質(zhì)量和收縮力的增加發(fā)揮有益效果，旨在使心室壁應(yīng)力正?；⒃谘撼溆軗p時保持心輸出量。心臟包含多種細(xì)胞類型，如心肌細(xì)胞（約占總細(xì)胞數(shù)的30%，但占心臟質(zhì)量的70～80%）、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞［3］。由于大多數(shù)心臟細(xì)胞不能分裂，因此心臟肥大與心肌細(xì)胞增大有關(guān)。但病理性肥大是由不同的有害過程引起的，例如壓力或容量超負(fù)荷、心肌梗塞、高血壓、藥物毒性和先天性心臟缺陷。壓力超負(fù)荷通常導(dǎo)致心肌細(xì)胞寬度相對增加的向心性肥厚，然而，長期向心性肥厚會逐漸得導(dǎo)致心臟惡化和心力衰竭，因?yàn)樗殡S著心肌細(xì)胞的鈣處理、代謝和基因表達(dá)，以及細(xì)胞凋亡、自噬和血管生成的變化［8-9］。心臟在長期病理性刺激時變得適應(yīng)不良，進(jìn)一步導(dǎo)致病理性疾病。作為一種治療選擇，抑制病理性心肌肥厚是降低心血管疾病惡化和死亡率的潛在治療目標(biāo)。

1.2 細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬根據(jù)清除途徑的不同，自噬分為3 類，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬［10］。其中巨自噬是在心肌細(xì)胞中最常見的形式，在細(xì)胞內(nèi)降解中起著最重要的作用［11］。巨自噬的過程至少包括4 個步驟，包括誘導(dǎo)成核、延伸和擴(kuò)張、融合和降解。通過吞噬細(xì)胞成核和擴(kuò)張，隨后自噬體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體而啟動，其中內(nèi)容物連同膜被降解，產(chǎn)生生物活性單體（氨基酸、脂肪酸）進(jìn)行重復(fù)循環(huán)利用［12］。

1.3 影響自噬的分子機(jī)制 自噬調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)自噬通常由一些細(xì)胞內(nèi)外刺激物觸發(fā)。細(xì)胞外刺激，如激素、治療劑、氨基酸消耗和葡萄糖饑餓，會影響自噬過程的活動。細(xì)胞內(nèi)刺激，如錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累和病原體的入侵，也可導(dǎo)致自噬反應(yīng)［13］。本文簡要介紹幾種直接調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬的關(guān)鍵信號機(jī)制（圖1）。

圖1 中藥調(diào)節(jié)自噬作用治療心肌肥厚的作用機(jī)制圖

研究表明，營養(yǎng)素及生長因子是mTORC1 激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，大多數(shù)自噬誘導(dǎo)條件，如營養(yǎng)或生長因子剝奪和低細(xì)胞能量水平，已被證明可抑制mTORC1 活性。這表明自噬誘導(dǎo)和mTORC1 激活之間存在緊密的反向耦合。然而，饑餓或雷帕霉素處理對mTOR 活性的抑制會導(dǎo)致自磷酸化、Atg1 激活和自噬分解代謝過程增加。各種生長因子，如胰島素、環(huán)磷酸鳥苷和環(huán)AMP，已被確定為自噬的生理抑制劑［14］。

蛋白激酶（Akt）是將生長因子信號連接到下游通路的中心節(jié)點(diǎn)，與自噬誘導(dǎo)有關(guān)。在生長因子存在的情況下，Akt 磷酸化多種底物，包括TSC1／2、PRAS40、GSK3、FoxO，導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)失活。Akt 從而磷酸化mTOR，促進(jìn)底物的激活。相反，生長因子限制可能導(dǎo)致這些底物的激活，發(fā)生隨后的自噬啟動［15］。Zhao 等［16］發(fā)現(xiàn)通過用高糖處理H9c2 細(xì)胞48 h 來誘導(dǎo)肥大和自噬。米貝拉地爾治療通過激活PI3K／Akt／mTOR 信號通路減輕了肥大并減輕了高糖條件下的自噬。Akt 和mTOR 抑制劑逆轉(zhuǎn)了米貝拉地爾對肥大的影響。

作為能量傳感器，AMPK 可以被代謝應(yīng)激激活，例如缺氧期間葡萄糖剝奪。AMPK 可以通過在絲氨酸313 和777磷酸化ULK1 并將其與mTORC1 分離，從而直接啟動自噬，促進(jìn)自噬機(jī)制的啟動。此外，AMPK 還可以激活TSC1／2 通過mTOR 通路啟動自噬，后者反過來抑制Ras 同系物（Rheb），這是一種mTORC1 激活劑［17］。

1.4 自噬在心肌肥厚的作用 自噬在維持能量平衡和細(xì)胞存活以應(yīng)對營養(yǎng)／能量應(yīng)激方面起著關(guān)鍵作用。心肌細(xì)胞自噬的破壞，尤其是自噬通量的受損，在心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［3］。而在心力衰竭之前，患者常有心臟肥大，這是心臟重構(gòu)的標(biāo)志。Xu 等［18］發(fā)現(xiàn)在橫向主動脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚和心力衰竭模型中，TAC 后心肌細(xì)胞中的自噬標(biāo)志物顯著減少，但在接下來的幾周內(nèi)隨著心臟肥大的形成而增加。在接受TAC 手術(shù)的小鼠中，收縮在術(shù)后1 周緩解，自噬相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)顯著增加，肥大心肌細(xì)胞逐漸萎縮。當(dāng)壓力負(fù)荷增加時，心肌呈現(xiàn)代償性肥大狀態(tài)。自噬可以通過增加蛋白質(zhì)降解，對抗心室肥厚癥狀。并且在接受攜帶心臟特異性Atg5 腺病毒（在cTNT 啟動子下，Ad-cTNT-Atg5）的小鼠在壓力負(fù)荷下心力衰竭發(fā)生得更早，治療組通過減弱Atg5 依賴性自噬發(fā)現(xiàn)心肌肥厚癥狀緩解。自噬激活增加出現(xiàn)在多種心力衰竭動物模型中，在從阿霉素或白喉毒素誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞中，觀察到許多自噬空泡。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚模型中［19］，觀察到自噬相關(guān)標(biāo)志蛋白（LC3、p62、Beclin-1）異常增加，但給藥后其表達(dá)均不同程度降低。

miRNA 在調(diào)節(jié)心肌肥厚和心力衰竭中發(fā)揮著重要作用。Ucar 等［20］發(fā)現(xiàn)在MiR-212／132 缺失小鼠模型中，壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭可以被避免，而心肌細(xì)胞特異性過度表達(dá)可導(dǎo)致小鼠病理性心肌肥厚、心力衰竭和死亡。為了進(jìn)一步探究miR-212 和miR-132 是如何影響心肌肥厚，通過注射拮抗劑注射液發(fā)揮miR-132 的藥理學(xué)抑制作用，緩解和避免小鼠心肌肥厚及心肌衰竭癥狀。這些結(jié)果表明miR-212 和miR-132 均直接靶向抗肥大和促自噬FoxO3 轉(zhuǎn)錄因子，這2 種表達(dá)對于驅(qū)動心肌細(xì)胞的肥厚生長是必要和充分的。自噬在心肌肥厚中涉及許多的作用機(jī)制，因此以自噬為基礎(chǔ)位點(diǎn)聯(lián)系其他信號通路成為了中藥單體、部位提取物及復(fù)方治療心肌肥厚的新型治療策略之一。

2 調(diào)節(jié)心肌肥厚自噬的中藥成分及其復(fù)方

由于廣泛的安全范圍和低毒性，具有自噬調(diào)節(jié)能力的中藥為治療心臟病提供了大量潛在的候選藥物。白藜蘆醇、藏紅花苷、丹參酮、葛根素、槐角苷、車前草種子提取物、佛手柑多酚、參附湯、加味丹參飲等在心肌肥厚模型中均具有調(diào)節(jié)心肌自噬的作用。

2.1 中藥單體 據(jù)報道，中藥單體通過調(diào)節(jié)自噬對心肌肥厚有治療作用的包括苷類（藏紅花苷、黃芪甲苷、竹節(jié)參皂苷Ⅳa、淫羊藿苷）、黃酮類（葛根素、木犀草素、槐角苷、桑根酮C）、多酚（白藜蘆醇、虎杖苷、姜黃素）、萜類（冬凌草素、葫蘆素B、銀杏內(nèi)酯B）、生物堿（黃連素、水蘇堿、野百合堿）、有機(jī)硫化合物（大蒜素）和醌類化合物（丹參酮）。

2.1.1 苷類化合物 紅花作為活血化瘀藥，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功效，有抗氧化和抗高血脂的作用。藏紅花素可抑制心肌重構(gòu)（肥大和纖維化）并改善由糖尿病引起的心臟收縮功能障礙。這種保護(hù)作用是通過上調(diào)熱休克反應(yīng)增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)、抑制糖尿病誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和通過激活A(yù)MPK 使心臟自噬正?；喾N機(jī)制介導(dǎo)的［21］。黃芪甲苷通過激活PI3K／Akt／mTOR 信號通路抑制自噬，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化和肥大進(jìn)程，改善心功能［22］。竹節(jié)參皂苷Ⅳa 通過miR-199a-5p／Atg5 信號通路調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬發(fā)揮對心肌肥厚模型的干預(yù)作用。其作用機(jī)制可能是miR199a-5p 表達(dá)降低而Atg5 表達(dá)升高，同時通過生物信息學(xué)預(yù)測Atg5 是miR199a-5p 靶基因［23］。

2.1.2 黃酮類化合物 黃酮類成分在臨床上常被用于治療心血管疾病。葛根素作為葛根的主要生物活性成分，已被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于心血管等疾病的臨床治療。與未治療的主動脈帶結(jié)扎大鼠相比，葛根素治療的主動脈帶縮窄大鼠的AMPK 的藥理學(xué)激活抑制了mTOR通路，S6 磷酸化和4E-BP1 磷酸化降低表明葛根素對mTOR 的抑制作用導(dǎo)致自噬的誘導(dǎo)［24］。木犀草素作為一種天然黃酮類化合物，在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)木犀草素增加了LPS 處理的心肌細(xì)胞的活力，抑制了LPS 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和大鼠心肌細(xì)胞自噬體的形成。同時降低了LPS 介導(dǎo)的Wnt 信號通路，β-catenin 的沉默抑制了LPS 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和自噬體的形成。因此木犀草素可能通過調(diào)節(jié)β-catenin 促進(jìn)LPS 誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞自噬［25］。許多具有植物雌激素特性的異黃酮可調(diào)節(jié)AMPK并在心臟肥大中發(fā)揮保護(hù)作用，如積雪草酸、梔子苷和槐角苷?；苯擒沾龠M(jìn)AMPK 激活并負(fù)調(diào)節(jié)mTORC1 信號通路，促進(jìn)AMPK 的激活。此外，使用AMPK 抑制劑也證實(shí)了槐角苷通過促進(jìn)AMPK 的激活從而促進(jìn)自噬并防止心臟肥大［26］。

2.1.3 多酚化合物 白藜蘆醇是一種多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、胰島素增敏和抗衰老特性。慢性間歇性缺氧會損害心肌細(xì)胞自噬并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心臟肥大，白藜蘆醇可通過PI3K／Akt／mTOR 通路恢復(fù)自噬和抑制細(xì)胞凋亡減輕心肌肥厚和功能障礙［27］。姜黃素從姜黃提取而得，已用于治療炎癥性疾病，有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過依賴Beclin-1 觸發(fā)自噬，但具體機(jī)制尚未明確。姜黃素給藥異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌肥厚的大鼠，可以顯著降低心肌肥厚程度，下調(diào)p-mTOR、LC3Ⅱ、Beclin-1 表達(dá)水平，結(jié)果表明抑制自噬和激活mTOR 可能是姜黃素在實(shí)驗(yàn)動物模型中抗心臟肥大和纖維化的關(guān)鍵機(jī)制［19］。

2.1.4 萜類化合物 萜類化合物是指具有（C5H8）n通式以及其含氧和不同飽和程度的衍生物，可以看成是由異戊二烯或異戊烷以各種方式連結(jié)而成的一類天然化合物，是中藥中具有較多化合物的一類，具有許多藥理作用［28］。冬凌草素的抗腫瘤活性被廣泛認(rèn)知，但其還具有抗氧化，心臟保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)和體外使用冬凌草素對心臟肥大的治療具有積極作用。確定冬凌草素-P21 誘導(dǎo)的自噬負(fù)責(zé)保護(hù)心臟肥大，但冬凌草素修飾P21，導(dǎo)致自噬激活的具體機(jī)制需要進(jìn)一步探究［29］。葫蘆素B 栝樓提取得到的一種四環(huán)三萜類化合物，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其具有抗癌、抗炎、抗脂肪細(xì)胞分化活性。葫蘆素B 通過抑制Akt／mTOR／Foxo3a 信號傳導(dǎo)，對心臟組織和心肌細(xì)胞的自噬具有顯著的直接影響，其可能通過抑制自噬發(fā)生的從而影響心臟［30］。銀杏作為我國特有植物，銀杏內(nèi)酯B 作為銀杏葉提取的活性成分，在心臟保護(hù)中發(fā)揮了很大的作用。其能有效抑制阿霉素所致心肌細(xì)胞損傷，其機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧和鈣信號。研究還表明，來自銀杏的另一種活性成分銀杏內(nèi)酯A 通過提高壓力超負(fù)荷小鼠的抗氧化能力和一氧化氮在心肌重構(gòu)中發(fā)揮保護(hù)作用［31］。對于自噬調(diào)節(jié)來說，銀杏內(nèi)酯B 可以在體外有效抑制心肌肥厚，并且SIRT1-FoxO1 介導(dǎo)的自噬是銀杏內(nèi)酯B 在心臟肥大中發(fā)揮心臟保護(hù)作用的主要機(jī)制［32］。

2.1.5 生物堿 小檗堿是一種常見的異喹啉生物堿，存在于多種植物中，具有抗炎、抗氧化和自噬調(diào)節(jié)活性。小檗堿處理的lncRNA-MIAT 沉默抑制了心肌肥厚的自噬，其機(jī)制在于小檗堿的治療下調(diào)了心臟組織中p62，上調(diào)了Beclin-1 和ATG5 的表達(dá)，lncRNA-MIAT 的沉默降低了pmTOR、p-AMPK 和LC3 的表達(dá)［33］。小檗堿還可以通過一種自噬依賴性的心肌肥厚機(jī)制模型來減輕左心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，這種模型至少部分與增強(qiáng)自噬抑制因子p38和k1／2mapk 信號通路有關(guān)［34］。水蘇堿作為吡咯生物堿，與小檗堿有相似的心臟保護(hù)作用，對心肌細(xì)胞自噬具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。水蘇堿抑制了gp91phox 和p67phox 的過度表達(dá)，并阻斷了p47phox 過度磷酸化和易位至膜，從而抑制了AngII 誘導(dǎo)的NOX2 過度活性［35］。

2.1.6 有機(jī)硫化合物 大蒜素是大蒜中的主要生物活性成分?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，大蒜素對抗氧化、抗菌、抗寄生蟲活性、降低低密度脂蛋白均具有有利的生物學(xué)作用。研究表明大蒜素可以通過激活PI3K／Akt／mTOR 和MAPK／ERK／mTOR 信號通路抑制自噬來調(diào)節(jié)病理性心臟肥大［36］。

2.1.7 醌類化合物 丹參作為廣泛使用的保護(hù)心臟的中藥，丹參酮ⅡA 是其主要親脂成分，其改善缺氧引起的肺動脈高壓心肌肥厚的作用機(jī)制可能是由于促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制PI3K／AKT／mTOR 信號通路、上調(diào)自噬水平以及抑制炎癥反應(yīng)，還可以通過AMPK／mTOR／ULK1 通路調(diào)節(jié)自噬以達(dá)到保護(hù)心臟的作用［37］。

2.2 中藥提取物 中藥具有多成分，多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，中藥提取物較好地體現(xiàn)了原中藥材的療效［38］。對心肌肥厚有療效的中藥提取物，如車前草種子提取物、菊花提取物、浙貝母提取物、鐵皮石斛提取物、佛手柑多酚、黃芪多糖、三七莖葉皂苷。本文整理了已發(fā)表的中藥提取物改善心肌肥厚的作用機(jī)制。

車前草種子提取物被證明可以減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心臟肥大，這可能是通過抑制心肌細(xì)胞的自噬和凋亡來介導(dǎo)的。菊花提取物可改善腎性高血壓大鼠的心肌肥厚，其機(jī)制可能是通過HIF-1α-PPARα／γ 介導(dǎo)的信號通路來調(diào)節(jié)心肌能量代謝和改善心肌的氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)［39］。同時發(fā)現(xiàn)其主要成分木犀草素可以逆轉(zhuǎn)肥大H9c2 細(xì)胞培養(yǎng)上清中的葡萄糖、細(xì)胞內(nèi)和培養(yǎng)上清中FFA 的含量，還可下調(diào)肥大H9c2 細(xì)胞內(nèi)的HIF-1α-PPARα／γ 介導(dǎo)的的蛋白表達(dá)，這與先前的木犀草素通過自噬調(diào)節(jié)治療心肌肥厚的研究結(jié)果一致。鐵皮石斛被列為上品中藥，具有很多活性化合物（多糖、生物堿、氨基酸等），具有降血壓、降血脂藥理作用，通過調(diào)節(jié)血壓從而減輕高血壓致心肌肥厚，其機(jī)制可能與通過抑制LC3Ⅱ和Beclin-1 表達(dá)、抑制心肌細(xì)胞過度自噬有關(guān)［40］。

中藥提取物中含有較多成分，通過化學(xué)手段提取結(jié)構(gòu)相似、活性相似的化合物，得到多酚、皂苷、黃酮類等活性較好化合物集合。佛手柑多酚通過其直接抗氧化特性主要抑制阿霉素誘導(dǎo)的ROS 產(chǎn)生、過度自噬激活和心肌細(xì)胞凋亡，從而對阿霉素誘導(dǎo)的急性心肌病產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，這些有益作用似乎不僅限于心肌細(xì)胞，因?yàn)榉鹗指潭喾訉ΤｑveCSC 區(qū)室起著重要的保護(hù)作用［41］。黃芪多糖是從豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的干燥根中提取的水溶性多糖成分，研究報道黃芪多糖對心肌缺血再灌注、糖尿病心肌病及心肌肥厚具有有益作用［42-43］。黃芪多糖治療心肌肥厚大鼠，LC3Ⅱ／GAPDH、Beclin-1 表達(dá)降低，自噬體數(shù)量減少，表明黃芪多糖可有效抑制自噬活性，達(dá)到改善心肌肥厚的作用［44］。從三七莖葉中提取的皂苷是一種有益于活血止血的中藥，是治療心律失常、缺血再灌注損傷、心肌肥厚等心血管疾病的主要生物活性成分。三七莖葉皂苷改善心肌肥厚通過PI3K／Akt／mTOR 信號通路抑制異常自噬和細(xì)胞凋亡，從而在大鼠中發(fā)揮心臟保護(hù)作用［45］。

2.3 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方的概念是將幾種藥材按辨證施治，形成一個“方”。廣為接受的中醫(yī)理論是“君臣佐使”?！熬?主治疾病的主因或癥狀； “臣” 加強(qiáng)“君” 的作用，或治療伴隨癥狀； “佐” 的主要功能是減少或消除君或臣草藥的潛在毒性作用，而“使” 將上述草藥輸送到靶器官［46］。

2.3.1 參附湯 據(jù)《濟(jì)生續(xù)方》 記載，參附湯由人參、附子2 味藥組成，可益氣回陽固脫，治元?dú)獯筇澴C。高長久等［47］利用參附湯血中移行成分（2 mL／100 g）灌胃心肌肥厚大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參附湯血中移行成分給藥后能降低caspase-3 mRNA 表達(dá)，抑制凋亡，降低Beclin-1、Atg5 mRNA 表達(dá)，抑制自噬發(fā)生。實(shí)驗(yàn)認(rèn)為參附湯血中移行成分通過抑制凋亡和自噬達(dá)到改善心肌肥厚的作用。

2.3.2 芪藶強(qiáng)心膠囊 芪藶強(qiáng)心膠囊是《中國心力衰竭診斷和治療指南》 2018 推薦的治療心力衰竭的中成藥。Zou等［48］研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可顯著抑制4 周壓力超負(fù)荷小鼠的心肌肥厚、重塑和功能障礙的發(fā)展，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)（TNF-α、IGF-1）、心肌細(xì)胞凋亡的減弱和自噬（LC3B）有關(guān)，可通過抑制AT1-R 和激活ErbB 家族受體促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。Ye 等［49］發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊與奧美沙坦、卡托普利、美托洛爾降壓藥聯(lián)合使用，在壓力超負(fù)荷情況下，對心肌肥厚、纖維化和功能障礙以及心肌細(xì)胞凋亡和自噬的改善更明顯，這可能表明聯(lián)合治療發(fā)揮了更強(qiáng)的心臟保護(hù)作用。聯(lián)合給藥的作用機(jī)制可能與AT1-R或β1-AR 的下調(diào)有關(guān)。結(jié)果表明，比起單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥對慢性壓力超負(fù)荷導(dǎo)致的心肌肥厚、功能障礙更有效，為中醫(yī)藥治療疾病開展新的方向。

2.3.3 芪參桃紅顆粒 芪參桃紅顆粒以益氣活血輔以利水作為辨證原則對氣虛血瘀心力衰竭進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，芪參桃紅顆粒通過二代轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)mTOR 信號通路調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA，在心衰前期上調(diào)心肌細(xì)胞自噬水平發(fā)揮保護(hù)作用，在心衰后期抑制自噬發(fā)揮保護(hù)作用。通過有效改善壓力負(fù)荷心衰小鼠的心功能和心室重構(gòu)［50］。

2.3.4 穩(wěn)心顆粒 穩(wěn)心顆粒中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院研制，由黨參、黃精、三七、甘松、琥珀組成，主要功效為益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、定悸安神。研究顯示穩(wěn)心顆粒治療35 例高血壓左心室肥厚并室性期前收縮，減輕高血壓患者的左心室肥厚程度及心肌損傷，進(jìn)而減少心律失常的發(fā)生。穩(wěn)心顆粒灌胃給藥主動脈縮窄致心肌肥厚大鼠，能夠降低重構(gòu)心肌CaMKⅡ表達(dá)，改變過表達(dá)CaN 所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬水平，降低心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用［51］。穩(wěn)心顆粒在AngII 至心肌肥厚模型中發(fā)揮有益作用，抑制mTOR 的活性，降低LC3 II 蛋白的表達(dá)，抑制AngII誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬，從而增加ATP 的生成，抑制心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抑制心肌肥厚的作用［52］。

2.3.5 吳門降壓膏方 吳門降壓膏方以10 mL／kg 連續(xù)2周對大鼠灌胃給藥，取血，制備含藥血清對H9c2 心肌細(xì)胞進(jìn)行給藥。結(jié)果表明吳門降壓膏方可以有效的抑制AngⅡ誘導(dǎo)的H9c2 心肌肥厚，其作用機(jī)制可能是通過降低自噬蛋白Beclin-1、LC3，提高p62 表達(dá)從而保護(hù)心臟［53］。

3 結(jié)語與展望

近年來，中草藥已被證明具有抗纖維化、抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、促血管生成和代謝調(diào)節(jié)作用，中草藥有望作為心肌肥厚和心力衰竭的有效療法［54-55］。在對心肌肥厚的實(shí)驗(yàn)治療中，出現(xiàn)了很多良好調(diào)節(jié)自噬能力的中藥單體、提取物及其中藥復(fù)方，詳見表1。自噬在維持能量平衡和細(xì)胞存活以應(yīng)對營養(yǎng)／能量應(yīng)激方面起著關(guān)鍵作用，在基礎(chǔ)條件和疾病環(huán)境下對心臟的穩(wěn)態(tài)和功能至關(guān)重要。自噬在心肌肥厚發(fā)揮著雙重作用，這可能取決于疾病階段和嚴(yán)重程度［4，56］。研究表明，在心臟肥大的早期階段，自噬發(fā)生在有益的基礎(chǔ)水平。相反，隨著心臟肥大的發(fā)展，肥大心臟中持續(xù)的過度自噬可能是導(dǎo)致心力衰竭的原因。但無論在心肌肥厚任何發(fā)病階段，自噬都發(fā)揮著著重要的調(diào)節(jié)作用，因此在心肌肥厚調(diào)節(jié)自噬可能是治療心肌肥厚的有效方法［5，57］。

本文總結(jié)了相關(guān)文獻(xiàn)，以調(diào)節(jié)自噬機(jī)制的角度更好地理解已被報道的中藥對心肌肥厚的藥理作用，發(fā)現(xiàn)中藥在調(diào)節(jié)自噬治療心肌肥厚出現(xiàn)雙重作用，有些中藥可以通過增強(qiáng)自噬從而減輕心肌肥厚，部分中藥則需要抑制自噬達(dá)到減輕心肌肥厚的目的。因此未來對自噬的研究應(yīng)該更加關(guān)注與心肌肥厚的發(fā)病階段和程度的關(guān)系、自噬通量和選擇性自噬，并通過相關(guān)研究闡明中草藥對自噬的整體調(diào)控關(guān)系。但目前基于自噬的中藥治療心肌肥大的研究有限，欠缺廣度及深度，亟待更系統(tǒng)、詳細(xì)的中藥藥理研究。

中藥及其復(fù)方具有多成分，多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，除了對自噬的影響外，中草藥還有其他藥理作用，如代謝調(diào)節(jié)、抗細(xì)胞凋亡、抗炎和抗氧化應(yīng)激。且正因多靶點(diǎn)、多藥理作用的特點(diǎn)，中藥成分及復(fù)方的作用不止局限于調(diào)節(jié)自噬，同時還可能聯(lián)合多條通路保護(hù)心臟，但目前大多數(shù)已報道的研究都集中在探究中藥對造成心肌肥厚的一個或幾個方面的影響，亟需對中醫(yī)藥治療心肌肥厚的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)評估，為治療心肌肥厚尋找新的治療藥物及靶點(diǎn)，促進(jìn)中醫(yī)藥預(yù)防和治療心肌肥厚的現(xiàn)代化。