李旭東,洪煌明 綜述,林桐榆△審校

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,成都 610054;2.四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,成都 610041)

外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas,PTCL)是由成熟T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK)組成的一組罕見(jiàn)的且異質(zhì)性較高的淋巴瘤,占中國(guó)成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的25%,占?xì)W洲和美國(guó)成人NHL的10%[1]。在最近的世界衛(wèi)生組織的惡性腫瘤分類(lèi)中,PTCL被分為外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T-cell lymphomas-not otherwise specified,PTCL-NOS)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphomas,ENKTL)等34個(gè)獨(dú)特亞型[2]。研究表明PTCL患者使用CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案后,客觀緩解率(objective response rate,ORR)約為80%,其中完全緩解(complete response,CR)率為40%～50%[3-4]。雖然大部分PTCL患者對(duì)一線化療敏感,但30%的PTCL患者治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)或無(wú)法獲得緩解,稱(chēng)為復(fù)發(fā)/難治PTCL[5-6]。除ALCL外,其余的復(fù)發(fā)/難治PTCL患者的預(yù)后較差,中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別僅為3～4個(gè)月和5～6個(gè)月,復(fù)發(fā)后5年的生存率為20%～30%[7-9]。因此新型藥物及治療方案的探索尤其重要。目前多項(xiàng)研究表明新型的靶向及免疫治療在復(fù)發(fā)/難治PTCL患者中顯示出較好的治療效果,本文對(duì)復(fù)發(fā)/難治PTCL患者新型靶向及免疫療法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新型靶向治療

1.1 達(dá)雷那新(Darinaparsin)

Darinaparsin是一種由二甲基化砷結(jié)合到谷胱甘肽組成的小分子有機(jī)砷化合物的新型線粒體靶向抗癌劑,與無(wú)機(jī)砷衍生物三氧化二砷相比,其能進(jìn)一步提高砷的抗腫瘤療效[10-11]。一項(xiàng)針對(duì)東亞的單臂的、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期多中心臨床研究證明了Darinaparsin治療復(fù)發(fā)/難治PTCL有較好的療效[12]。該項(xiàng)試驗(yàn)共招募了65例患者,病理亞型為PTCL-NOS、AITL、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陰性ALCL。所有患者接受過(guò)≥1次的既往全身化療方案后復(fù)發(fā)或?qū)ζ淠退?57例可評(píng)估的患者接受Darinaparsin治療6個(gè)周期后ORR為19.3%,其中37例PTCL-NOS患者ORR為16.2%,17例AITL患者ORR為29.4%,3例ALK陰性ALCL患者均無(wú)緩解。該研究的中位PFS為3.3個(gè)月,中位OS為13.7個(gè)月,其中4例患者接受Darinaparsin治療的OS超過(guò)1年。這些研究雖然顯示Darinaparsin在PTCL治療中體現(xiàn)了一定的抗腫瘤活性,但由于樣本量較小,其療效仍不確定,后續(xù)仍需大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制劑

PI3K通路是與多種細(xì)胞功能相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)系統(tǒng),如細(xì)胞存活、增殖和分化。PI3K與包括NHL在內(nèi)的多種癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān),常被認(rèn)為是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)[13-16]。

1.2.1度維利塞(Duvelisib)

Duvelisib是PI3K-δ和γ的雙重抑制劑,研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)兩種亞型來(lái)抑制淋巴瘤細(xì)胞的增殖[17]。Duvelisib首次在35例復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤患者的Ⅰ期試驗(yàn)研究中顯示,其ORR為50%,CR率為19%[18]。這些結(jié)果推進(jìn)了評(píng)估Duvelisib單藥在復(fù)發(fā)/難治PTCL患者的治療效果的Ⅱ期前瞻性開(kāi)放標(biāo)簽的Primo試驗(yàn)[19]。Primo試驗(yàn)對(duì)101例患者的中期評(píng)估顯示,ORR為49%,CR率為34%,其中以AITL(67%)的ORR最高。近20%的患者因不良事件(adverse events,AEs)而停藥,最常見(jiàn)的3級(jí)或以上AEs為中性粒細(xì)胞減少癥、肝酶升高、皮疹和敗血癥。因此使用該藥物時(shí)需仔細(xì)監(jiān)測(cè)肝功能、感染等其他AEs。Primo試驗(yàn)結(jié)果體現(xiàn)了Duvelisib單藥在復(fù)發(fā)/難治PTCL患者中的療效,同時(shí)Duvelisib與其他靶向藥物的聯(lián)合治療正在積極探索中,期待聯(lián)合治療能給復(fù)發(fā)/難治PTCL患者帶來(lái)更好的療效。

1.2.2特那利塞(Tenalisib)

Tenalisib也是一種新型高選擇性的PI3K-δ和-γ抑制劑。針對(duì)復(fù)發(fā)/難治PTCL患者開(kāi)展了一項(xiàng)Tenalisib的Ⅰ期劑量遞增研究[20]。該研究納入17例既往接受了3個(gè)治療周期(中位數(shù))的復(fù)發(fā)/難治PTCL患者,在該研究中接受每天兩次Tenalisib治療,初步結(jié)果顯示在接受至少兩個(gè)周期治療的可評(píng)估的患者中ORR為57%(CR率為28.6%)。研究中3級(jí)及以上的AEs為肝酶升高、皮疹、中性粒細(xì)胞減少。由此可見(jiàn)Tenalisib治療復(fù)發(fā)/難治PTCL的療效明顯,但目前研究結(jié)果尚不成熟,期待開(kāi)展下一步臨床試驗(yàn)深入研究其療效和安全性。

PI3K抑制劑在PTCL亞型中的療效需要在后續(xù)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。臨床前研究的磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示的多種潛在抗腫瘤機(jī)制可能為未來(lái)的合理組合治療提供理論基礎(chǔ),目前Duvelisib與羅米地辛(Romidepsin)或硼替佐米在PTCL或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)患者中的Ⅰ期聯(lián)合研究正在進(jìn)行中。

1.3 JAK激酶(Janus kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)抑制劑

JAK是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶家族,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4個(gè)成員,即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK的底物為STAT,其被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化,然后穿過(guò)核膜進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),促進(jìn)腫瘤增殖。JAK/STAT通路在許多T細(xì)胞淋巴瘤中被激活,代表了潛在的治療靶點(diǎn)[21-24]。

1.3.1蘆可替尼(Ruxolitinib)

Ruxolitinib是一種針對(duì)JAK1/2的抑制劑,JAK/STAT突變或激活其上游通路,可以在T細(xì)胞淋巴瘤中看到JAK/STAT通路的結(jié)構(gòu)性激活[25]。一項(xiàng)以生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Ruxolitinib對(duì)復(fù)發(fā)/難治PTCL或CTCL患者的療效[26]。患者被分為3個(gè)隊(duì)列:(1)JAK和/或STAT突變;(2)沒(méi)有JAK/STAT突變但STAT3的免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)表達(dá)≥30%;(3)二者均無(wú)。研究結(jié)果顯示48例患者的ORR為23%,隊(duì)列1、2和3的ORR分別為28%、31%和12%。雖然3個(gè)隊(duì)列中都觀察到了治療反應(yīng),但研究表明具有JAK/STAT突變的PTCL和CTCL患者的反應(yīng)率更高且反應(yīng)更持久。目前以JAK/STAT通路的生物標(biāo)志物為腫瘤驅(qū)動(dòng)的臨床結(jié)果需要更多的研究得到進(jìn)一步證實(shí),在未來(lái)值得更多的關(guān)注。

1.3.2舍拉替尼(Cerdulatinib)

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)是一種受體酪氨酸激酶,它在94%的PTCL中表達(dá),是一個(gè)被大家關(guān)注的靶點(diǎn)[27]。在臨床前研究中,SYK抑制劑有效地啟動(dòng)了T細(xì)胞淋巴瘤的凋亡并抑制了增殖[28]。Cerdulatinib是一種雙SYK/JAK的抑制劑。最近在PTCL和CTCL患者中進(jìn)行了Cerdulatinib的Ⅱ期臨床研究[29],結(jié)果顯示74例復(fù)發(fā)/難治T細(xì)胞淋巴瘤患者接受了Cerdulatinib治療,在41例可評(píng)估的PTCL患者中ORR為34%,CR率為27%。研究顯示3級(jí)或更高的AEs主要為脂肪酶升高、淀粉酶升高,這些AEs在沒(méi)有臨床胰腺炎的情況下發(fā)生,并可以通過(guò)減少劑量或者停藥得到解決。

盡管JAK/STAT抑制劑具有高靶向性的特點(diǎn),在復(fù)發(fā)/難治PTCT患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性,但大部分患者最終都會(huì)耐藥。越來(lái)越多的研究圍繞尋找合適的生物標(biāo)志物篩選符合條件的患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。盡管JAK/STAT激活率很高,但Ruxolitinib和Cerdulatinib作為單一藥物療效有限。目前JAK/STAT抑制劑聯(lián)合其他靶向藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2 免疫治療

程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)是活化T細(xì)胞表面的受體蛋白,是免疫球蛋白超家族的成員。程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是PD-1的配體,在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。這兩種蛋白結(jié)合向T細(xì)胞傳遞負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào),抑制T細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞因子生成,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,并使腫瘤細(xì)胞能夠免疫逃逸[30-31]。目前免疫治療已經(jīng)徹底改變了許多實(shí)體腫瘤和血液腫瘤的治療策略,最近其在復(fù)發(fā)/難治PTCL中也體現(xiàn)了較好的療效[32]。

2.1 PD-1抑制劑

2.1.1納武利尤單抗(Nivolumab)

Nivolumab是一種完全人源化的IgG-4的抗PD-1單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[33]招募了10例復(fù)發(fā)/難治PTCL患者,包括6例AITL、3例PTCL-NOS和1例ALK陰性ALCL,經(jīng)Nivolumab治療后ORR為33%(2例CR),中位緩解持續(xù)時(shí)間(during of response,DOR)、PFS和OS分別為3.6、1.9和7.9個(gè)月。而有4例患者出現(xiàn)了過(guò)度進(jìn)展,由于過(guò)度進(jìn)展的發(fā)生率高、療效中等和緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)短,研究被迫終止。有研究者認(rèn)為這種快速的疾病進(jìn)展可能與PD-1在某些腫瘤類(lèi)型中作為腫瘤抑制因子有關(guān),后面的臨床研究需要進(jìn)一步關(guān)注生物學(xué)上不同的亞組[34-35]。

2.1.2帕博利珠單抗(Pembrolizumab)

Pembrolizumab是第二種獲批的靶向PD-1的人源化的抗PD-1單克隆抗體。KIM等[36]評(píng)估了30例接受Pembrolizumab治療的復(fù)發(fā)/難治NHL患者的療效,其中14例患者為ENKTL,ORR為44%(5例CR)。腫瘤細(xì)胞中PD-L1高表達(dá)的ENKTL患者(PD-L1表達(dá)>50%)的療效高于低表達(dá)患者(67%vs.20%)。另一項(xiàng)研究招募了7例復(fù)發(fā)/難治ENKTL患者,經(jīng)Pembrolizumab治療后實(shí)現(xiàn)了57%的ORR(2例CR),DOR、PFS和OS分別為4.1、4.8和5.0個(gè)月。71.4%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的AEs,其中28.6%的患者有免疫性肺炎[37]。

2.1.3信迪利單抗(Sintilimab)

一項(xiàng)多中心單臂Ⅱ期研究評(píng)估Sintilimab治療國(guó)內(nèi)復(fù)發(fā)/難治ENKTL患者的療效和安全性。該研究共有28例患者入選,所有患者接受治療周期中位數(shù)為3的基于天冬酰胺酶的既往化療方案后進(jìn)展,初步研究結(jié)果顯示ORR為75%,2年OS為78.6%,中位OS未達(dá)到。研究中大多數(shù)(71.4%)AEs為1～2級(jí),其中最常見(jiàn)的AEs是淋巴細(xì)胞減少,沒(méi)有患者因AEs而退出治療[38]。

2.1.4杰諾單抗(Geptanolimab)

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03502629)評(píng)估Geptanolimab在復(fù)發(fā)/難治PTCL患者中的療效和安全性。該研究在中國(guó)的41個(gè)中心進(jìn)行,共招募了102例患者,其中41例為PTCL-NOS,23例為ENKTL,12例為ALK陰性ALCL,7例為ALK陽(yáng)性ALCL,19例為其他PTCL亞型。納入分析的89例患者的中位隨訪時(shí)間為4.06個(gè)月,ORR為40.4%,CR率為14.6%,部分緩解(partial response,PR)率為25.8%,DOR為11.4個(gè)月。PD-L1表達(dá)≥50%的患者從治療中獲益更大(ORR:53.3%vs25.0%;中位PFS:6.2個(gè)月vs.1.5個(gè)月)。25.5%的患者出現(xiàn)3級(jí)與治療相關(guān)的AEs,最常見(jiàn)的是淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。Geptanolimab在治療ENKTL患者中表現(xiàn)出較好的結(jié)果,這可能與它是一種具有高水平PD-L1表達(dá)的腫瘤亞型有關(guān)。該項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估了Geptanolimab在復(fù)發(fā)/難治PTCL患者中的療效和安全性,結(jié)果表現(xiàn)出良好的前景和可控的安全性[39]。

2.2 PD-L1抑制劑

阿維魯單抗(Avelumab)是一種針對(duì)PD-L1的選擇性高親和力人IgG-1單克隆抗體,它與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1結(jié)合,從而阻斷了PD-1和PD-L1之間的相互作用,導(dǎo)致T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能恢復(fù)。一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估了Avelumab對(duì)復(fù)發(fā)/難治ENKTL患者的療效,研究共入選21例患者,ORR為38%,CR率為24%,中位PFS為2.7個(gè)月。治療效果與腫瘤組織中的PD-L1表達(dá)水平顯著相關(guān),PD-L1的表達(dá)水平和免疫亞型可能有助于預(yù)測(cè)Avelumab的治療效果[40]。還有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)計(jì)劃評(píng)估Avelumab在PTCL(NCT03046953,NCT03905135)中的療效和安全性。

2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療

卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是一種針對(duì)PD-1的人IgG-4單克隆抗體。阿帕替尼(Apatinib)是一種選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2酪氨酸激酶抑制劑,將其與PD-1抑制劑結(jié)合,在治療晚期肝癌患者中顯示出較好的療效和可控的毒性[41]。一項(xiàng)Ⅱ期研究評(píng)估Camrelizumab聯(lián)合Apatinib在復(fù)發(fā)/難治PTCL中的療效,研究共入選14例患者,包括4例PTCL-NOS、4例AITL、2例ALK陰性ALCL和4例ENKTL。初步結(jié)果顯示ORR為36.4%,CR率為9.1%,中位PFS為5.47個(gè)月。2例ALK陰性ALCL患者對(duì)治療有反應(yīng)(1例CR,1例PR),該研究中大多數(shù)AEs為1～2級(jí)[42]。

復(fù)發(fā)/難治PTCL是一種高度異質(zhì)性的淋巴瘤,PD-1/PD-L1在不同亞型之間的表達(dá)存在差異,并且與預(yù)后相關(guān)的臨床意義不一致[43-44]。目前免疫療法在基礎(chǔ)和臨床研究中快速發(fā)展,為復(fù)發(fā)/難治PTCL患者帶來(lái)了希望[45-46]。而PD-1/PD-L1抑制劑的AEs也不應(yīng)該被忽視,目前的研究結(jié)果表明與藥物相關(guān)的毒性和免疫相關(guān)的AEs是可耐受的[47]。對(duì)于其他免疫檢查點(diǎn),如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3,LAG-3),它們?cè)赑TCL中的評(píng)估仍處于臨床前階段,其療效需要通過(guò)相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[48-51]。

3 小結(jié)和展望

PI3K抑制劑、JAK/STAT抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑等在治療復(fù)發(fā)/難治PTCL患者中顯示出良好的療效和安全性。然而PTCL是一種高度異質(zhì)性的NHL,如何選擇治療方案并預(yù)測(cè)其療效、不良反應(yīng)及耐藥性,如何篩選出更多有效的分子生物標(biāo)記物實(shí)現(xiàn)患者的精準(zhǔn)化治療等都需要后續(xù)的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。多項(xiàng)利用新治療策略來(lái)克服這些挑戰(zhàn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,有望為復(fù)發(fā)/難治PTCL患者帶來(lái)更好的治療方案。