康濤 陳澤 楊蕾 熊曉麗 惠博 王則直 劉永紅

癲癇性猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）是癲癇發(fā)作未控制患者的首要死亡原因[1]，尋找SUDEP發(fā)生的臨床標志物對于癲癇患者進行SUDEP風險評估及預防具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)[2]，SUDEP更常見于全面性驚厥性癲癇發(fā)作，尤其耐藥性癲癇患者中更常見。癲癇發(fā)作后全面性腦電波抑制（postictal generalized EEG suppression,PGES）或許是驚厥性癲癇發(fā)作后癲癇性猝死的危險因素[2]。本文就目前關(guān)于PGES及其在癲癇性猝死的相關(guān)研究綜述如下。

1 SUDEP概念及概況

癲癇性猝死是指癲癇患者發(fā)生的非創(chuàng)傷性、非溺水、非癲癇持續(xù)狀態(tài)且尸檢確定無引起死亡確切病因的突然性意外死亡，是癲癇患者發(fā)生癲癇相關(guān)性死亡的主要原因。研究[3]提示，SUDEP年發(fā)生率達0.58/1000，在兒童癲癇患者中發(fā)生率為0.22/1000；成人癲癇患者發(fā)生率為1.2/1000。也有研究提示，SUDEP在不同年齡和性別患者中的發(fā)生率是不一樣的，男性(1.41/1000患者)高于女性(0.96/1000患者)；16歲以下的SUDEP病例均為男性；<16歲、16～50歲和>50歲的患者中，SUDEP年發(fā)生率分別為1.11/1000、1.13/1000和1.29/1000[4]。目前發(fā)現(xiàn)，癲癇患者發(fā)生SUDEP的危險因素有：全身強直陣攣發(fā)作（generalized convulsive seizure，GCS)（風險增加10倍），發(fā)作頻率（1～2次/年，風險增加5倍；發(fā)作頻率>3次/年，風險增加15倍），癲癇病史長(1～5年，風險增加4.7倍），未使用抗癲癇發(fā)作藥物（anti-seizure medication，ASM）聯(lián)合治療難治性癲癇（風險增加6倍）[3]。最近有研究回顧分析出現(xiàn)SUDEP患者既往臨床電生理檢查，發(fā)現(xiàn)其均有較長的病程及雙側(cè)強直陣攣發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖枕導慢α活動及額顳導癲癇樣放電可能會增加發(fā)生SUDEP的風險[5]。

2 PGES的概念與意義

目前有關(guān)PGES的定義尚不統(tǒng)一。筆者檢索文獻發(fā)現(xiàn)，有關(guān)PGES現(xiàn)象的描述有：“癲癇發(fā)作后腦電圖突然壓低”“癲癇發(fā)作后腦電圖突然終止”“癲癇發(fā)作后腦電圖抑制”。但最常用的定義是：癲癇發(fā)作后30 s內(nèi)，腦電圖顯示全腦腦電波抑制，腦電波波幅小于或等于10 μV，且持續(xù)時間大于2 s，可伴隨肌肉、運動、呼吸干擾[6]。該定義臨床實用性好，目前被廣泛應用。多項研究[7]發(fā)現(xiàn)，長程腦電監(jiān)測期間發(fā)生SUDEP的病例中，癲癇發(fā)作后腦電圖顯示長時間 “各導聯(lián)腦電波平坦或壓低”，即PGES。PGES在SUDEP的臨床意義愈來愈受到關(guān)注。

3 PGES發(fā)生的危險因素及相關(guān)機制

癲癇性猝死是癲癇患者最嚴重的后果，在難治性癲癇患者中年發(fā)病率達到3‰～9‰[7]。PGES發(fā)生率的報告[8-9]差異很大，從1%到86%不等。如此大的差異考慮有以下因素：不同研究納入的樣本量不同、選擇的研究人群不同、研究人群臨床特點不同、PGES的臨床識別及其持續(xù)時間判別標準不同等[10]。通過頭皮腦電圖確定是否存在真正的腦電波抑制存在一定困難，一項同時進行頭皮腦電圖和皮層腦電圖監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，PGES存在顯著的個體差異[11]，針對同一個癲癇患者，癲癇發(fā)作后可以發(fā)生PGES或不發(fā)生PGES，記錄的癲癇發(fā)作次數(shù)越多，同一患者每一次癲癇發(fā)作后是否出現(xiàn)PGES的差異越大[12]。有報告提示，6個月以下嬰兒中未觀察到PGES[13]。與成人相比，兒童出現(xiàn)PGES的概率較低，具體原因尚不清楚，可能是因為發(fā)育中的大腦相對不成熟，神經(jīng)元興奮性不穩(wěn)定，髓鞘形成不完全，左右大腦半球連接性發(fā)育不成熟，大腦功能尚不完善[13-16]。確定PGES發(fā)生的風險因素，也許可以盡早預防SUDEP發(fā)生。

3.1 PGES發(fā)生的危險因素有研究提示，PGES的發(fā)生與以下因素有關(guān)：強直發(fā)作持續(xù)時間長[14-15,17]，雙側(cè)肢體對稱強直發(fā)作[18-19]，口周強直發(fā)作（如張口及口咽部發(fā)聲）[19]，癲癇發(fā)作時腦缺氧程度等。全面性驚厥性癲癇發(fā)作后持續(xù)的強直性肌電圖活動與PGES以及更嚴重的呼吸功能障礙相關(guān)[20]。2022年VLACHOU等[21]發(fā)現(xiàn)，GCS中陣攣期進行性慢波（progressive slowing of clonic phase，PSCP）是PGES發(fā)生和時限延長的獨立預測因子，所有長程PGES發(fā)作均伴有PSCP，提示PSCP的出現(xiàn)預示著PGES的延長，但只有一半長程PGES是在GCS發(fā)作后出現(xiàn)。提示癲癇發(fā)作結(jié)束時逐漸增加的腦電抑制現(xiàn)象對預判SUDEP的發(fā)生具有非常重要的意義。也有觀點認為，PGES可能是發(fā)作性自主神經(jīng)功能障礙的標志，PGES與交感神經(jīng)超興奮有關(guān)，表現(xiàn)為皮膚電活動增強，交感神經(jīng)超興奮的程度與PGES的持續(xù)時間相關(guān)[22-23]。一項研究發(fā)現(xiàn)，1例患者發(fā)生PGES期間存在心動過緩[17]。另一項小型研究證實，PGES與副交感神經(jīng)抑制相關(guān)[22]，但后續(xù)更大樣本的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期伴有心率變異性異常的驚厥性發(fā)作可伴或不伴PGES[12,23]，提示PGES與心臟自主神經(jīng)功能紊亂是否有關(guān)目前尚不能確定。

呼吸障礙及其嚴重程度與PGES的發(fā)生有關(guān)[14,24]。當PGES發(fā)生時，患者出現(xiàn)呼吸功能障礙[25]，PGES結(jié)束后，患者出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥[24]。研究發(fā)現(xiàn)，PGES后患者發(fā)生氣短和PGES后的低氧血癥顯著相關(guān)[26]。因此，LHATOO等[6]認為，驚厥性癲癇發(fā)作后出現(xiàn)長時程PGES可能導致中樞性呼吸暫停，最終發(fā)展為SUDEP。然而，另一項應用呼吸監(jiān)測研究提示，發(fā)作后的中樞性呼吸暫停與PGES之間沒有關(guān)系[24]。最近的一項研究也表明，發(fā)作期中樞性呼吸暫停及驚厥性癲癇發(fā)作后的中樞性呼吸暫停（postconvulsive central apnoea，PCCA）與PGES的發(fā)生和持續(xù)時間無關(guān)[27]，但是該研究提示，驚厥性癲癇發(fā)作后中樞性呼吸暫停常常發(fā)生于伴有PGES的癲癇發(fā)作。以上提示，PGES導致的中樞性呼吸暫停也與SUDEP的發(fā)生有關(guān)。

還有一些影響PGES發(fā)生的不確定因素，研究結(jié)果甚至互相矛盾。PGES與癲癇發(fā)作時覺醒狀態(tài)（state of arousal）之間的關(guān)系尚不清楚，有研究提示，PGES的發(fā)生與夜間或日間的癲癇發(fā)作并無關(guān)系[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，夜間癲癇發(fā)作后發(fā)生的缺氧更嚴重，也更容易發(fā)生PGES[28]。ASM與PGES是否有關(guān)目前尚無定論。一些研究提示，ASM的使用與PGES的出現(xiàn)無關(guān)[29]，而另一些研究發(fā)現(xiàn)，治療不充分或無效的治療、未能堅持ASM治療，更易發(fā)生長時程PGES，而恢復相應ASM治療可降低PGES的嚴重程度[30]。PGES的發(fā)生與癲癇發(fā)作類型有關(guān)，局灶性癲癇發(fā)作后PGES的發(fā)生率為1%～2%[6，31]，在全面性驚厥性癲癇發(fā)作后出現(xiàn)PGES發(fā)生率為27%～81%[17，22，24，30]。關(guān)于PGES的持續(xù)時間，有報告發(fā)現(xiàn)，PGES的平均持續(xù)時間38～128s[6，14，22，24]，同一患者癲癇發(fā)作后常出現(xiàn)PGES持續(xù)時間差異較大[23]，而兒童發(fā)生PGES持續(xù)時間相對較短。與特發(fā)性全面性強直陣攣發(fā)作相比，局灶繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作PGES持續(xù)時間更長[15]。

臨床醫(yī)生對于癲癇發(fā)作后運動不能（post-ictal immobility，PI）的認識已有百余年，通常發(fā)生在驚厥性癲癇發(fā)作后。伴或不伴有PGES的驚厥性癲癇發(fā)作后都有出現(xiàn)PI的報告[14，17，25，32-33]。不伴PGES的癲癇發(fā)作后的PI發(fā)生率26.7%～33.3%，PI的平均持續(xù)時間為66.06～139.1 s；而伴PGES的癲癇發(fā)作后的PI發(fā)生率更高(92.3%～95.3%)，PI持續(xù)的時程更長（PI第一次出現(xiàn)的平均時間分別在156.24 s[35]和251.96 s[25，33]。也有研究發(fā)現(xiàn)，PGES時長和PI持續(xù)時間之間沒有關(guān)系，而發(fā)作時及早給予吸氧與PGES時長及PI持續(xù)時間則呈負相關(guān)[34]。早在1881年，GOWERS[25，33]就發(fā)現(xiàn)，PI的發(fā)生與癲癇發(fā)作持續(xù)時間之間無相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)在后來的研究[33]中得到了證實、并發(fā)現(xiàn)驚厥性癲癇發(fā)作和強直性癲癇發(fā)作的持續(xù)時間與PGES和PI都沒有相關(guān)性[33]，但也有一些研究發(fā)現(xiàn)與此相反的結(jié)論[32]。

3.2 發(fā)生PGES可能的機制PGES發(fā)生的機制目前尚不清晰。最近有研究發(fā)現(xiàn)，口周肌緊張和PGES有關(guān)，提示腦干延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與了PGES的發(fā)生[19]。然而，一些學者對腦干參與PGES的發(fā)生提出了質(zhì)疑，特別是針對PGES期間腦干負責的呼吸功能和心臟功能保持正常的案例[12]，他們認為PGES期間，腦干功能處于抑制狀態(tài)。目前認為，PGES可能是一種“被動抑制”過程，由于癲癇發(fā)作伴隨長時間神經(jīng)元超同步異常放電引起的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭、神經(jīng)功能衰竭[6，8，13，34]，或神經(jīng)元超興奮、能量底物消耗觸發(fā)的大腦皮層傳播抑制[17，19，35]。最近有動物實驗表明：中縫背核（dorsal raphe nucleus,DRN）在PGES發(fā)生中起到不可或缺的作用[36-37]。PGES可能是由于皮質(zhì)下喚醒網(wǎng)絡(luò)活動對皮質(zhì)的抑制而產(chǎn)生，癲癇發(fā)作抑制DRN的五羥色胺（5-HT）神經(jīng)元電活動[36]，并引起其投射區(qū)（海馬、橋腦被蓋核、基底前腦、皮質(zhì)及皮質(zhì)下喚醒結(jié)構(gòu)）5-HT濃度減低。而在癲癇發(fā)作前刺激DRN的5-HT神經(jīng)元會減少PGES持續(xù)時間[37]。

4 PGES的臨床意義及展望

PGES是一種常見的癲癇發(fā)作后腦電現(xiàn)象，尤其是在驚厥性癲癇發(fā)作后更為常見，并非僅僅出現(xiàn)在SUDEP病例中。PGES發(fā)生的意義也許是多方面的，PGES對于全面強直-陣攣發(fā)作（generalized tonic-clonic seizur，GTCS）的終止、防止癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生也許具有正向作用。大腦神經(jīng)元超興奮導致癲癇發(fā)作，后期神經(jīng)元功能抑制與PGES的發(fā)生可能有關(guān)。SUDEP發(fā)生也會有PGES的出現(xiàn)，也有研究提示全面性強直-陣攣發(fā)作中PSCP的出現(xiàn)也是PGES發(fā)生和時限延長的獨立預測因素[21]。而研究PGES的發(fā)生機制有利于明確其臨床意義。PGES最常發(fā)生于驚厥性癲癇發(fā)作后，PGES的發(fā)生與不同的癲癇發(fā)作類型、心肺功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、ASM的應用之間的關(guān)系尚不清楚，不同的研究得到的結(jié)論不同甚至相互矛盾。目前研究PGES主要存在以下問題：癲癇發(fā)作后PGES存在的差異性（同一患者每一次癲癇發(fā)作和不同患者間癲癇發(fā)作），癲癇發(fā)作期和發(fā)作間期缺乏系統(tǒng)的生理數(shù)據(jù)記錄，納入的癲癇患者臨床特征各異，PGES在SUDEP發(fā)生的預測價值尚需進一步驗證。有趣的是，PGES與其他SUDEP發(fā)生的危險因素如驚厥性癲癇發(fā)作、PI、圍發(fā)作期呼吸和心臟功能紊亂，覺醒狀態(tài)（state of arousal）和突然停用ASM之間存在相關(guān)性[24]。

PGES在SUDEP患者的具體作用機制或作為初始事件的意義尚不明確，但SUDEP患者存在PGES是毋庸置疑的。目前發(fā)現(xiàn)，所有在醫(yī)院監(jiān)測期間發(fā)生SUDEP的病例均出現(xiàn)PGES[6，38-42]； MORTEMUS研究[42]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SUDEP的所有癲癇發(fā)作的終末都有長程的PGES。病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與非SUDEP患者相比，SUDEP患者PGES持續(xù)時間明顯延長，發(fā)生SUDEP的風險隨PGES持續(xù)時間增加而成比例增加（PGES持續(xù)時間每增加1s，發(fā)生SUDEP的概率增加1.7%）。但還有研究并未發(fā)現(xiàn)PGES與SUDEP的類似相關(guān)現(xiàn)象[43]。不同的研究結(jié)果差異如此之大與每個研究中SUDEP病例數(shù)量相對不足，缺乏大樣本、多中心的研究有關(guān)。

目前，尚未發(fā)現(xiàn)針對個體SUDEP的準確預測因子，每個個體的SUDEP風險評估應考慮多種因素，包括PGES、PI和其他臨床因素。目前的證據(jù)對于在患者層面規(guī)劃和制定適當?shù)念A防策略，特別是在無監(jiān)護的院外環(huán)境很難實現(xiàn)。需要更加完整的生理性監(jiān)測數(shù)據(jù)來回答目前存在的有關(guān)PGES和SUDEP的關(guān)系。未來若能確定PGES發(fā)生的風險因素，就可提前干預可控的危險因素，并對于不可控的危險因素予以提前預警。并有可能為未來帶有心臟和關(guān)鍵生理指標的新型自動化腦電監(jiān)測可穿戴設(shè)備識別SUDEP風險提供算法依據(jù)，可幫助臨床醫(yī)生對不同人群發(fā)生PGES及SUDEP進行更加客觀準確的預測與評估[18,21]，或許可以盡早預防SUDEP的發(fā)生。