蔡曼斯 李洵樺 陳子怡 羅玥 陳定邦

唾液酸沉積癥（sialidosis）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，由編碼唾液酸酶（即N-乙酰神經(jīng)氨酸酶）的NEU1基因突變所致，主要病理特點(diǎn)是唾液酸寡糖在細(xì)胞內(nèi)的異常蓄積[1-2]。該病最早在1977年由DURAND提出[3]，后來(lái)Lowden和O’Brien根據(jù)起病年齡和疾病的嚴(yán)重程度將其分為I型（輕型）和II型（重型）[2]。Ⅰ型又稱黏液脂質(zhì)病、櫻桃紅斑肌陣攣綜合征，起病較晚，癥狀表現(xiàn)較輕。Ⅱ型較Ⅰ型多見(jiàn)，起病較早，常表現(xiàn)為Hurler綜合征，可見(jiàn)面容丑陋、骨骼異常、肝脾腫大、智力障礙等[2,4]。收集2017年3月至2022年5月就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科4例Ⅰ型唾液酸沉積癥患者資料，該4例患者臨床表現(xiàn)較為典型，且有3例NEU1基因檢測(cè)為c.544A>G純合突變。

1 臨床資料

病例1，男，17歲，因“四肢抖動(dòng)3年余”于2021年7月21日就診。患者于2017年10月出現(xiàn)雙手輕微抖動(dòng)，緊張或做精細(xì)動(dòng)作時(shí)出現(xiàn)，后出現(xiàn)雙下肢不自主抖動(dòng)。癥狀逐漸加重，伴起步困難，易跌倒。予氯硝安定及美多芭治療后癥狀稍緩解。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。見(jiàn)圖1。查體：神清，高級(jí)皮層功能正常。視力粗測(cè)正常，未見(jiàn)眼震，構(gòu)音欠清。四肢肌張力低，肌力5級(jí)。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)。Romberg征陽(yáng)性。雙手平伸可見(jiàn)震顫，行走時(shí)可見(jiàn)四肢抖動(dòng)，凍結(jié)步態(tài)。四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Rossolimo征及Hoffmann征陽(yáng)性。顱腦MR平掃（2018年12月22日）未見(jiàn)異常。OCT（2020年8月20日）：右眼顳上方視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層臨界變薄。腦電圖（2020年8月22日）：界限性腦電圖（α波調(diào)幅欠佳）。NEU1基因檢測(cè)結(jié)果：患者具有純合突變c.544A>G（p.Ser182Gly），其父母未完善NEU1基因檢測(cè)。

圖1 家系圖 病例1、3、4 （A，C，D）患者有疾病表征，其父母及兄弟姐妹表型正常。病例2（B）患者及其姐姐有疾病表征，其父母表型正常

病例2，男，42歲，因“反復(fù)發(fā)作性抽搐30年，四肢抖動(dòng)20年”于2022年5月20日就診?；颊哂?992年（12歲）開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性四肢抽搐，發(fā)作時(shí)神志不清、口吐白沫，2001年服用德巴金及氯硝安定后未再發(fā)作。2002年出現(xiàn)頭頸部及四肢不自主抖動(dòng)；伴行走不穩(wěn)，易跌倒，伴視物模糊。2018年5月至我院就診，予妥泰、德巴金、氯硝安定治療，癥狀仍緩慢加重。既往史，個(gè)人史無(wú)特殊。家族史：姐姐有類似癥狀，已臥床3年，生活無(wú)法自理。半年后隨訪，患者肢體抖動(dòng)及視物模糊癥狀較前加重，行走需人攙扶，僅能看見(jiàn)眼前物體。查體：神清，高級(jí)皮層功能正常。雙眼視力約眼前10 cm指數(shù)?？梢?jiàn)粗大的垂直眼震，言語(yǔ)稍慢，欠流利。四肢肌張力低，肌力5級(jí)。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠準(zhǔn)，Romberg征陽(yáng)性，活動(dòng)時(shí)可見(jiàn)四肢明顯抖動(dòng)。四肢腱反射弱。眼底檢查（2018年5月18日，外院）示雙側(cè)視網(wǎng)膜櫻桃紅斑（未找到相應(yīng)圖片）。顱腦MR平掃（2022年4月22日）：小腦萎縮，見(jiàn)圖2。動(dòng)態(tài)腦電圖（2022年10月17日）：未見(jiàn)癇樣放電。NEU1基因檢測(cè)結(jié)果：患者存在c.544A>G和c.596G>A復(fù)合雜合突變，突變分別來(lái)自于患者父母，c.596G>A為錯(cuò)義突變，引起編碼蛋白質(zhì)氨基酸的第199位由Gly變?yōu)镚lu。該突變?cè)趪?guó)內(nèi)外為首次報(bào)告，在常見(jiàn)的基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)包括人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)HGMD、Clinvar未有記錄，在千人基因組計(jì)劃中也未查詢到。序列對(duì)比可見(jiàn)Gly199殘基在物種間保持進(jìn)化保守，可見(jiàn)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很重要。見(jiàn)圖3。使用Polyphen2預(yù)測(cè)該突變的致病性，評(píng)分為0.998（評(píng)分越接近于1，損害可能性越大；越接近于0，損害可能性越?。?，Mutpred2評(píng)分為0.910，提示很可能致病，且預(yù)測(cè)該突變的分子機(jī)制為影響跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)，綜上考慮該突變?yōu)橹虏∽儺悺?/p>

圖2 顱腦MR Ⅰ型唾液酸沉積癥病例2的顱腦MR中T1WI（A）及T2WI（B）序列可見(jiàn)小腦萎縮

圖3 基因序列對(duì)比 病例2的NEU1基因突變位點(diǎn)c.596G>A對(duì)應(yīng)的第199位氨基酸在不同物種的比較，黑色方框示p.Gly199位點(diǎn)

病例3，男，27歲，因“四肢不自主抖動(dòng)8年，視物模糊4年”于2022年5月16日就診?；颊?014年開始出現(xiàn)雙手抖動(dòng)。2018年出現(xiàn)雙下肢不自主抖動(dòng)，伴視物模糊。2020年就診于我院，予“美多芭、氯硝安定”治療，服藥后起初癥狀稍緩解，后仍緩慢加重。2022年1月出現(xiàn)言語(yǔ)欠清，伴行走困難，無(wú)法獨(dú)立行走。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。半年后隨訪，患者服藥后癥狀稍好轉(zhuǎn)，可獨(dú)立行走，視力下降明顯，僅能看清1 m內(nèi)物體。查體：神清，遠(yuǎn)近記憶力及計(jì)算力減退，MMSE量表 23分。視力：OD 0.6，OS 0.5?？梢?jiàn)終末眼震，言語(yǔ)欠清。四肢肌張力正常，肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)，Romberg征陽(yáng)性。活動(dòng)時(shí)可見(jiàn)四肢及顏面部不自主抖動(dòng)，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Rossolimo征（+）。輔助檢查（2022年5月16日）：眼底鏡檢查未見(jiàn)異常。視野：雙眼生理盲點(diǎn)擴(kuò)大，大部分視野缺損，光敏感度下降。OCT：左眼顳側(cè)RNFL厚度邊界變薄。體感誘發(fā)電位結(jié)果：刺激雙側(cè)上肢正中神經(jīng)誘發(fā)的P15、N20（皮層電位）波幅增高（巨大電位），刺激雙側(cè)下肢脛后神經(jīng)誘發(fā)的P40、N50（皮層電位）波幅明顯增高（巨大電位）。視覺(jué)誘發(fā)電位結(jié)果：雙側(cè)全視野黑白棋盤格翻轉(zhuǎn)視覺(jué)誘發(fā)電位P100波峰潛伏期延長(zhǎng)、波幅低，波形分化重復(fù)性差。見(jiàn)圖4。腦電圖：輕度異常腦電圖（安靜閉目β活動(dòng)增多）。顱腦MR平掃：未見(jiàn)異常。NEU1基因檢測(cè)結(jié)果：患者具有純合錯(cuò)義突變 c.544A>G（p.Ser182Gly）?；颊呒兒希改鸽s合，突變基因分別來(lái)自其表型正常的母親和父親。

圖4 誘發(fā)電位結(jié)果 病例3體感誘發(fā)電位見(jiàn)刺激雙側(cè)上肢正中神經(jīng)誘發(fā)的P15、N20（皮層電位）波幅增高（巨大電位）（A，紅色箭頭處），刺激雙側(cè)下肢脛后神經(jīng)誘發(fā)的P40、N50（皮層電位）波幅增高（巨大電位）（B，紅色箭頭處）。視覺(jué)誘發(fā)電位見(jiàn)P100波峰潛伏期延長(zhǎng)（C）

病例4，男，42歲，因“肢體抖動(dòng)27年，視物模糊6年”于2017年3月14日就診?；颊?990年出現(xiàn)雙上肢不自主抖動(dòng)。2010年出現(xiàn)雙下肢抖動(dòng)，伴行走不穩(wěn)；2011年出現(xiàn)視物模糊，2014年出現(xiàn)言語(yǔ)不清。2019年出現(xiàn)抽搐1次，表現(xiàn)為神志不清、四肢抽搐，服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦后未再發(fā)作。既往史、個(gè)人史無(wú)特殊；家族史：父母為近親結(jié)婚。5年后隨訪，患者行走不穩(wěn)加重，走路需人攙扶，視力下降明顯。查體：神清，皮層功能正常。雙眼視力0.1，未見(jiàn)眼震。爆破性語(yǔ)言。四肢肌張力低，肌力5級(jí)。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)尚準(zhǔn)，Romberg征陰性。雙上肢可見(jiàn)意向性震顫，寬基底步態(tài)。四肢腱反射亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性。輔助檢查：眼底鏡檢查（2017年3月14日）未見(jiàn)異常。視野：雙眼生理盲點(diǎn)擴(kuò)大，大部分視野受損。腦電圖：輕度異常腦電圖（額中線θ活動(dòng)增多）。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)：雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)多發(fā)缺血灶。NEU1基因檢測(cè)結(jié)果：患者具有純合突變c.544A>G（p.Ser182Gly）；其父母未進(jìn)行NEU1基因檢測(cè)。

2 討論

Ⅰ型唾液酸沉積癥是唾液酸沉積癥的一種類型，其機(jī)制在于，NEU1編碼的唾液酸酶催化糖蛋白、糖脂等糖鏈末端唾液酸殘基的裂解，其功能障礙導(dǎo)致唾液酸寡糖在細(xì)胞內(nèi)的異常蓄積及從尿液中排泄[5]，從而導(dǎo)致唾液酸沉積癥。該疾病起病時(shí)間和癥狀的嚴(yán)重程度與突變位點(diǎn)以及殘存的酶活性相關(guān)[6]。

本文報(bào)告4例患者均在青少年起病，見(jiàn)表1，病程中都有進(jìn)行性肌陣攣的癥狀，表現(xiàn)為發(fā)作性肢體抖動(dòng)，多在緊張、勞累、做精細(xì)動(dòng)作時(shí)出現(xiàn)，偶有突發(fā)跌倒，與該疾病特征性肌陣攣相一致。本病中肌陣攣主要來(lái)源于皮層及皮層下[7]，遺憾的是，該4例患者腦電圖并未見(jiàn)提示肌陣攣來(lái)源的證據(jù)，可能與抗癲癇藥物的使用有關(guān)。4例患者均存在指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)或?qū)捇撞綉B(tài)等共濟(jì)失調(diào)的體征，但顱腦MR檢查中，僅病例2見(jiàn)小腦萎縮，病例4在起病27年后顱腦MR仍未見(jiàn)明顯異常。國(guó)內(nèi)報(bào)告的Ⅰ型唾液酸沉積癥患者中，大多數(shù)患者M(jìn)R也未見(jiàn)異常，僅26.7%患者見(jiàn)小腦萎縮。研究指出，病理上許多神經(jīng)元中可見(jiàn)唾液酸寡糖在細(xì)胞質(zhì)的積累，但即便在起病15年后唾液酸寡糖大量蓄積的情況下，仍沒(méi)有明顯的神經(jīng)元丟失，這可以解釋影像學(xué)檢查少見(jiàn)異常的原因[8-9]。3例患者存在明顯的視力下降表現(xiàn)，僅1例眼底檢查見(jiàn)櫻桃紅斑，櫻桃紅斑在臨床上檢測(cè)率不高，部分患者早期可能不出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑，也可能在疾病后期消失[10]，可見(jiàn)其并非診斷所必需[11]。本組腦電圖陽(yáng)性率較低，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)告也可看到類似的腦電圖結(jié)果：國(guó)內(nèi)所報(bào)告的病例中有10例完善了腦電圖檢查，其中有6例結(jié)果異常[12-17]，多數(shù)表現(xiàn)為廣泛棘慢波，而國(guó)外27例完善腦電圖的患者僅有11例結(jié)果異常[18]，這可能與服用抗癲癇藥物后癲癇發(fā)作得到控制有關(guān)。病例2視覺(jué)誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）見(jiàn)P100波峰潛伏期延長(zhǎng)，體感誘發(fā)電位（somatosensory potential，SSEP）可見(jiàn)雙側(cè)上下肢皮層電位波幅增高（巨大電位），這與既往報(bào)告一致，SSEP的巨大皮層電位可提示皮層感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合的過(guò)度興奮[10]。

表1 4例唾液酸沉積癥患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

目前中國(guó)大陸報(bào)告Ⅰ型患者共有15例[12-17,19-21]，分析數(shù)據(jù)可見(jiàn)中國(guó)患者發(fā)病年齡較小，平均發(fā)病年齡為12歲；大多數(shù)患者隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)和強(qiáng)直陣攣發(fā)作的所有表現(xiàn)。目前國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為c.544A>G（80.0%），其次是c.239C>T（53.3%）。本組中，4例患者都存在c.544A>G突變。該突變導(dǎo)致的Ser182Gly突變體位于唾液酸酶的外周，不會(huì)明顯影響唾液酸酶的分子結(jié)構(gòu)，因此可以表達(dá)相對(duì)較高的酶活性（約40%的正常的酶活性）[22]，這也可以解釋，大多數(shù)攜帶該突變基因的患者臨床癥狀相對(duì)較輕。

本組癥狀表現(xiàn)較為典型，起病年齡較晚，存在肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、視力下降等常見(jiàn)表現(xiàn)，無(wú)明顯的認(rèn)知下降，結(jié)合其輔助檢查及基因檢測(cè)結(jié)果最終得到確診。該疾病初始癥狀較輕，且進(jìn)展緩慢[23]，誤診率高，目前在國(guó)內(nèi)確診病例僅十余例，其無(wú)明顯的身體缺陷，預(yù)期壽命不受影響[24]，但肌陣攣發(fā)作及視力下降等癥狀隨著時(shí)間的推移逐漸惡化，將影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重的肌陣攣使患者依賴輪椅，因此早期診斷并給予積極治療，可以有效減輕患者痛苦，也為未來(lái)發(fā)現(xiàn)更精確的治療方法提供研究基礎(chǔ)。

對(duì)于唾液酸沉積癥患者來(lái)說(shuō)，對(duì)癥治療為主要治療方法，傳統(tǒng)的一線藥物主要為丙戊酸鈉，其次有氯硝西泮和苯巴比妥等[25]。本文2例患者使用抗癲癇藥后未再出現(xiàn)強(qiáng)直陣攣發(fā)作，但其肌陣攣及視物模糊癥狀仍逐漸加重?？梢酝茢?，強(qiáng)直陣攣發(fā)作容易被抗癲癇藥物控制，但針對(duì)肌陣攣及視力下降等的治療仍具有挑戰(zhàn)性，這也是目前治療該疾病面臨的主要難題。目前臨床上用于指導(dǎo)治療和療效評(píng)估的指標(biāo)較少，主要包括腦電圖、誘發(fā)電位等神經(jīng)電生理檢查[24]，以及通過(guò)癲癇發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度、日常生活功能評(píng)分進(jìn)行評(píng)估[26]，此外，也可使用MMS和UMRS量表評(píng)估肌陣攣嚴(yán)重程度[27]。

除了對(duì)癥治療，目前針對(duì)唾液酸沉積癥基礎(chǔ)病因的治療尚處于起步階段，其中包括酶替代療法[28]，但研究發(fā)現(xiàn)重組的NEU1酶會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，因此該療法暫時(shí)無(wú)法應(yīng)用[29]；除此之外，保護(hù)性蛋白/組織蛋白酶（protective protein/cathepsia A，PPCA）伴侶介導(dǎo)的基因治療在小鼠模型中被證實(shí)是成功的[30-32]，部分Ⅰ型患者可通過(guò)增加PPCA伴侶蛋白的水平間接增加NEU1活性[32]，這在未來(lái)可能是有效的治療方法。