杜書琴 錢立鋒 熊烈 史漢強 石彥波

【摘要】 抑郁癥是常見的情感類精神障礙疾病，是目前世界范圍內第二大健康負擔，但其發(fā)病機制仍有待明晰。臨床抗抑郁癥治療以西藥為主，但目前所用藥物差強人意的效果、顯著的治療時滯和難以耐受的不良反應，反映出臨床對有效和快速起效抗抑郁癥藥物的巨大需求。鐵死亡是近年來發(fā)現的新型細胞死亡方式，其參與了包括抑郁癥在內的多種神經系統疾病發(fā)病進程。目前已有部分研究將目光轉向靶向抑制鐵死亡的抗抑郁癥治療，并顯現出了積極的療效。本文以抑郁癥與鐵死亡機制為基礎，結合臨床與臨床前研究，總結了鐵死亡參與抑郁癥發(fā)病機制及其治療抑郁癥的可能性。

【關鍵詞】 抑郁癥；鐵死亡；鐵沉積；線粒體；脂質過氧化作用；綜述

【中圖分類號】 R 749.41 R 329.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0228

Ferroptosis：a New Target for the Treatment of Depressive Disorder

DU Shuqin1，2，3，QIAN Lifeng4，5，XIONG Lie1，2，SHI Hanqiang1，2，SHI Yanbo1，2*

1.Central Laboratory of Molecular Medicine Research Center，Zhejiang Chinese Medical University Affiliated Jiaxing TCM Hospital，Jiaxing 314000，China

2.Jiaxing Key Laboratory of Diabetic Angiopathy Research，Jiaxing 314000，China

3.School of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310002，China

4.Department of Rehabilitation，Zhejiang Chinese Medical University Affiliated Jiaxing TCM Hospital，Jiaxing 314000，China

5.Jiaxing Key Laboratory of Cerebrovascular Disease Rehabilitation Research of Integrated Chinese and Western Medicine，Jiaxing 314000，China

*Corresponding author：SHI Yanbo，Principle investigator；E-mail：shiyanbocas@163.com

【Abstract】 As a common affective mental disorder，depressive disorder has currently become the second health burden worldwide，however，its pathogenesis remains to be further elucidated. The clinical treatment of depressive disorder primarily relies on western medicine. However，there is great clinical need for effective and rapid-onset antidepressants for the unsatisfactory effect，obvious treatment time-lag，and intolerable adverse reactions of current drug treatment. Ferroptosis is a novel form of cell death discovered in recent years，which has been found to be involved in the pathogenesis of numerous neurological disorders，including depressive disorder. Currently，some studies have shifted the focus of antidepressant treatment towards targeted inhibition of ferroptosis，and achieved positive outcomes. The present paper provides a comprehensive review of the involvement of ferroptosis in depressive disorder pathogenesis and its potential therapeutic implications，drawing on clinical and preclinical evidence that elucidates the underlying mechanisms linking depressive disorder with ferroptotic processes.

【Key words】 Depressive disorder；Ferroptosis；Iron overload；Mitochondria；Lipid peroxidation；Review

抑郁癥是一種嚴重影響心理、社會功能和生活質量的精神障礙疾病，其特點是持續(xù)性情緒低落、興趣減退、認知障礙、睡眠障礙、食欲減退和自殺傾向［1］。有報道指出，將近1/4的女性和1/6的男性會經歷抑郁癥，并且高達65%的抑郁癥患者會反復發(fā)作［2］。據世界衛(wèi)生組織預測，到2030年抑郁癥將成為全球最重要的致殘原因［3］。抑郁癥發(fā)病機制尚未明確，隨著大量臨床和臨床前試驗的展開，多種因素被發(fā)現可能參與了抑郁癥的形成［4-15］（表1）。

鐵是生物體必需的微量金屬元素，同時也是大腦中最豐富的過渡金屬［16］。作為重要的輔助因子，大腦中的鐵離子參與包括髓鞘形成、神經遞質合成、突觸發(fā)育和能量產生在內的多種重要生理過程［17］，對神經系統的生長和傳導起著至關重要的作用。而另一方面，高水平的鐵可導致有毒活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累，從而干擾線粒體功能、破壞DNA合成、催化多巴胺（dopamine，DA）氧化反應產生有毒醌類化合物［18］，導致細胞死亡，誘發(fā)神經系統疾病。鐵死亡是STOCKWELL B課題組在2012年提出的一種新型細胞死亡模式，與傳統程序性細胞死亡不同的是，發(fā)生鐵死亡的細胞具有鮮明的形態(tài)特征、生化特征和遺傳特征，主要包括線粒體形態(tài)變化、鐵沉積和脂質ROS累積［19］。近年來大量的研究已證實鐵死亡與阿爾茨海默病［20］、帕金森病［21］、亨廷頓?。?2］等多種神經系統疾病有著密不可分的聯系。在抑郁癥患者/動物模型中，也發(fā)現鐵含量或鐵死亡相關基因出現顯著改變［23］，這意味著大腦內異常的鐵代謝可能是抑郁癥病理生理改變的潛在因素?；诖?，本文討論了抑郁癥與鐵死亡之間的內在聯系，以期為抑郁癥的防治提供有價值的信息。

1 抑郁癥中的中樞神經系統（CNS）鐵沉積

在CNS中被攝取的三價鐵離子（Fe3+）會首先在脈絡叢與腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中分泌的轉鐵蛋白（transferrin，Tf）結合［24］，再通過血-腦脊液屏障（blood brain barrier，BBB）中的內皮細胞高密度表達轉鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）識別進入腦實質中，進而被神經細胞吸收利用［25］。進入細胞的Fe3+在金屬酶的作用下轉化為二價鐵離子（Fe2+）并被釋放到胞質中，參與多種生理過程，同時過量的Fe2+以穩(wěn)定的Fe3+形式儲存起來，或通過鐵轉運蛋白（ferroportin，FPN）輸出細胞（圖1）。在大腦中，高表達的Tf和TfR1意味著神經元鐵攝取能力的增強和對鐵死亡敏感性的增高［26］。

在1995年便有學者發(fā)現，患有精神疾病的患者，尤其是患有精神分裂癥和重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者血漿中TfR1的表達高于正常對照組［27］，提示精神分裂癥患者和MDD患者較正常人更容易攝入鐵離子和出現鐵沉積。在一項抑郁癥患者腦成像研究中發(fā)現，患者殼核和丘腦核中可見鐵沉積現象，且進一步研究發(fā)現這種腦鐵沉積與抑郁癥的嚴重程度有關［28］，這一研究結果與YAO等［29］的類似，其認為腦鐵沉積可能與抑郁癥有關，甚至可能是抑郁癥病理生理機制的生物標志物。CHANG等［30］使用二維電泳（two-dimensional electrophoresis，2-DE）結合質譜分析技術比較了正常小鼠和慢性不可預知壓力應激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠中Tf和TfR1的變化，結果顯示與對照組相比，CUMS小鼠中Tf和TfR1的表達在肝臟、血液和多個大腦區(qū)域中均顯著上調。另一項動物研究也證實了TfR1的表達在抑郁小鼠模型神經元中被上調，并且發(fā)現過量的鐵可以加劇神經細胞的死亡［25］。MAAROUFI等［31］實驗發(fā)現大鼠使用一定劑量（3 mg/kg）的鐵劑后，大鼠的學習能力、運動技能、情緒行為均受到影響，作者認為實驗大鼠出現的這些行為障礙，與大鼠海馬體和基底神經節(jié)中顯著的鐵沉積有關。以上研究表明在抑郁患者/動物模型中存在鐵沉積現象，過量的鐵累積與抑郁樣行為有關，針對抑郁癥中的鐵沉積可能成為抗抑郁的新方向。

2 抑郁癥中的CNS鐵死亡

鐵是神經細胞存活不可或缺的一部分，被神經細胞吸收的鐵離子，除了影響髓鞘形成及新陳代謝外，其還在單胺類神經遞質合成中發(fā)揮作用，包括輔助酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的生成［32-33］。當神經細胞內出現鐵沉積時，鐵離子會通過影響酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的活性直接抑制DA、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的合成［34］；另一方面，盡管機體具有防御細胞鐵毒性的生理機制，但鐵的轉移電子能力允許其通過芬頓反應產生有害的羥基自由基，產生的有毒物質不但會導致DNA氧化和脂質損傷，還會加快DA的分解代謝［23］。并且在此過程中，游離鐵在催化多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）產生過氧化物的同時，還會促進與花生四烯酸代謝相關炎癥因子的釋放［35］，誘發(fā)免疫炎癥反應，這些危險因素相互影響，會共同促進大腦運動和認知功能受損。谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）是體內重要的脂膜修復酶，其通過利用兩個谷胱甘肽分子作為電子供體，將脂質過氧化氫（PL-OOH）還原成無毒的脂質醇（PL-OH）和水，進而減少自由基對細胞膜的損害（圖1）。GPX4作為鐵死亡的關鍵調節(jié)因子，其缺失會增加氧化應激誘導神經細胞死亡的易感性［36］。

在卒中后抑郁癥患者［37］和多發(fā)性硬化癥抑郁癥患者［38］中也發(fā)現了鐵沉積現象，抑郁癥狀較嚴重的患者血清鐵蛋白（ferritin，FTH）水平較低，而血清FTH水平的升高對情緒有積極影響，與較低的抑郁癥患病率呈正相關。在抑郁癥與鐵相關的嚙齒動物研究中，CAO等［39］通過定量蛋白組學分析對比了CUMS小鼠與正常小鼠海馬體的蛋白表達，在4 046個定量蛋白質中存在47個差異表達蛋白，富集分析顯示，這些差異表達的蛋白表明CUMS小鼠海馬神經元的壞死和鐵死亡被顯著激活，抑制抑郁癥病程中的神經元壞死與鐵死亡可能為抑郁癥的治療提供了潛在的靶點。值得注意的是，還有研究人員發(fā)現，適度補鐵（12 mg/kg）可以顯著增加CUMS大鼠腦源性神經營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表達，縮短不動行為時間，而高劑量的鐵會增加神經元的退化和丟失，但鐵螯合劑去鐵酮可以逆轉這種影響［40］；與此研究相反的是，UZUNGIL等［41］認為去鐵酮能夠緩解5-羥色胺轉運體（serotonin transporter，5-HTT）敲除小鼠出現的抑郁樣行為，但對大腦中的鐵水平沒有顯著影響。這些研究均證實了針對抑郁癥中鐵死亡相關機制開展治療可以有效緩解抑郁癥，并且近期研究表明另一種鐵離子螯合劑去鐵胺（deferoxamine，DFO）可以顯著減輕CUMS引起的損傷［42］，這進一步印證了抑郁癥中鐵死亡相關機制在治療抑郁癥方面的重要性。

3 抑郁癥與CNS線粒體功能障礙

線粒體是細胞內具有高度動態(tài)的細胞器，能夠根據環(huán)境變化而改變自身功能和結構。鐵離子在線粒體中同樣起著重要作用，包括參與線粒體血紅素生成、鐵硫簇（iron-sulfur cluster，ISC）組裝和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）等過程［43］。線粒體鐵沉積可以通過影響線粒體功能和結構成為抑郁癥的重要致病因素。生理條件下，線粒體內的鐵穩(wěn)態(tài)受到線粒體鐵蛋白（mitochondrial ferritin，FtMt）嚴格控制，這種由核編碼的線粒體鐵儲存蛋白與胞內的FTH一樣，可以將Fe2+氧化為氧化還原活性較低的Fe3+［44］，防止游離鐵沉積。當線粒體中發(fā)生鐵沉積，鐵離子也會通過芬頓反應促進線粒體ROS累積；另一方面，鐵作為OXPHOS的主要調節(jié)劑，由于OXPHOS過程中的生理電子泄漏，導致線粒體成為細胞內ROS的主要生產者［43］，多種因素促使線粒體ROS激增，破壞線粒體自身結構和產生ATP的能力（圖1）。神經遞質的合成與釋放、神經元的分化和下游通路的激活與傳導均需要線粒體提供足夠的能量，喪失正常功能的線粒體不僅可能導致神經傳導障礙，還可能損傷抑郁癥患者的神經可塑性，并且線粒體在神經發(fā)生、神經干細胞增殖和分化為新神經元的過程中也起著關鍵作用［45-46］。除此之外，線粒體的部分成分（N-甲酰肽、心磷脂等）也可以促進炎癥反應［47］。

一項評估雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）患者8種氧化應激標志物的薈萃分析報告了在BD患者中出現脂質過氧化、DNA/RNA損傷、線粒體電子傳遞鏈蛋白質水平降低和一氧化碳（carbon monoxide，CO）標志物增加現象［48］。IWAMOTO等［49］對BD患者和MDD患者尸檢樣本的DNA微陣列分析研究結果表明，與對照組相比，模型組中的多個線粒體相關基因被下調。CATALDO等［50］在BD患者大腦前額皮質中的神經元中觀察到線粒體形態(tài)明顯縮小、線粒體產生三磷酸腺苷（ATP）能力下降的現象。在另一項探討患有線粒體細胞病受試者的精神病合并癥患病率的研究中，有54%的患者表現出抑郁癥狀，17%的患者出現BD［51］。臨床前研究亦證明了在抑郁癥嚙齒動物模型中存在線粒體障礙。袁清潔等［52］發(fā)現CUMS大鼠的前額葉細胞和肝細胞中線粒體明顯少于正常組，且線粒體腫脹，線粒體內嵴紊亂或溶解消失，基質疏松，部分呈空泡變性，抗抑郁治療后，前額葉細胞和肝細胞中的線粒體數目明顯增多，線粒體形態(tài)變化也得到明顯改善。REZIN等［53］在暴露于慢性輕度壓力下大鼠的大腦皮層和小腦中觀察到線粒體呼吸鏈被抑制。

4 通過抑制鐵死亡發(fā)揮抗抑郁的藥物

部分藥物通過抑制鐵死亡發(fā)揮抗抑郁作用也進一步證實了抑郁癥與鐵死亡之間的相關性?？挂钟羲幬锓魍≈委熞钟舭Y的機制不限于抑制5-HT再攝取，還與減少鐵沉積、調節(jié)鐵死亡相關基因［3］、促進自噬體形成并增加受損線粒體的清除有關［54］。自由基清除劑依達拉奉可以通過增加小鼠海馬中鐵死亡蛋白沉默信息調節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）、核因子 E2 相關因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）、血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）和GPX4的表達，改善慢性社交失敗壓力抑郁小鼠出現的抑郁樣和焦慮樣行為［55］；硫氫化鈉（sodium hydrosulfide，NaHS）通過減少鐵沉積和氧化應激，增加GPX4和SLC7A11的表達，顯著減輕1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）引起的抑郁樣和焦慮樣行為［56］；網絡藥理學分析顯示中藥逍遙散中的133種成

分，可調節(jié)抑郁癥中43種與鐵死亡相關的基因，進一步的動物實驗結果發(fā)現CUMS組小鼠海馬組織可能存在鐵死亡，中藥逍遙散的抗抑郁作用可能與抑制鐵死亡相關［3］；氯胺酮［57］也有類似的作用。中藥單體黃芩苷［58］和人參皂苷Rg1［59］對抑郁癥的緩解作用均與改善線粒體功能障礙相關。輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）是線粒體電子傳遞過程中必不可少的輔助因子，可以通過增強呼吸鏈復合物的作用，促進線粒體生物功能并激發(fā)神經保護作用［60］。近年來，相關研究發(fā)現CoQ10可能參與了鐵死亡調節(jié)，如FSP1-CoQ10途徑，補充外源性CoQ10可以保護膜脂免于過氧化，增加細胞對鐵死亡的抵抗力［61］。在神經系統疾病中，BD患者使用CoQ10后，其抑郁嚴重程度均呈下降趨勢［62］。最近的研究顯示，線粒體靶向抗氧化劑Mito-TEMPO可以緩解穿心蓮內酯誘發(fā)的鐵死亡［63］，同時也有研究證明Mito-TEMPO可顯著改善脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的線粒體超氧化物累積、線粒體膜電位增加和ATP生成減少，從而緩解小鼠抑郁狀態(tài)［13］。綜上所述，過度的鐵沉積導致的神經遞質合成減少、脂質過氧化物累積、線粒體障礙、促炎因子釋放增多、DNA及蛋白質損傷與抗氧化系統被破壞，是最終致使神經可塑性下降、突觸生長和發(fā)育遲緩、神經網絡傳導延遲和神經毒性結果從而誘發(fā)抑郁癥的重要因素?？傊鲜鰜碜耘R床和臨床前的研究為鐵死亡在抑郁癥病理生理學中所起的關鍵作用提供了有力的證據。

5 討論與展望

抑郁癥是一種常見的、高致死率、高致殘率和高復發(fā)率的精神障礙疾病，是一個全球性的精神衛(wèi)生挑戰(zhàn)。盡管目前對抗抑郁治療的藥物研究取得了進展，但對于抑郁癥患者而言，抗抑郁治療的選擇仍是有限且不足的［64］。傳統抗抑郁藥物除去不良反應多、療程長等缺點外，還有1/3的抑郁癥患者對抗抑郁藥物無反應［1］，且病情恢復可能需要多種不同的藥物治療，這說明抑郁癥的作用機制可能涉及其他靶點，加之影響因素眾多，導致了治療方案的復雜性。在過去10年，治療試驗已經開發(fā)和測試了許多新的靶向干預措施。本文重點關注了鐵穩(wěn)態(tài)失衡及鐵死亡與抑郁癥的關聯研究，評估了上述因素在抑郁癥診療中的應用價值，希望以此拋磚引玉，進一步拓寬抑郁癥相關研究領域，促進抑郁癥研究繼續(xù)向更廣、更深的方向發(fā)展。

由于獨特的氧化還原特性，鐵通常作為酶和結構蛋白的輔基參與多種酶促反應［65］，在多個細胞生物過程中扮演重要角色。而作為一把雙刃劍，不足或過量的鐵元素均會對人體造成病理損傷。就抑郁癥而言，一方面，鐵離子不僅在髓磷脂的生產和維持、神經可塑性和突觸發(fā)育中起重要作用，其還是芳香酸羥化酶［合成DA、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-HT必需的關鍵酶］的必需輔助因子［24］，這意味著缺乏鐵離子會導致神經網絡傳導延遲和神經遞質匱乏，從而誘發(fā)抑郁癥，并且已有相關文獻報道了鐵缺乏在抑郁癥中的促進作用［66］；另一方面，過量的鐵亦會通過影響神經系統正常傳導、促進脂質過氧化物生成，以及破壞氧化還原系統的同時干擾線粒體功能，推動抑郁癥的進程。在此，本文主要關注的是過量鐵對抑郁癥的影響。

鐵死亡是近年來提出的新型細胞死亡方式，被定義為鐵依賴性的脂質過氧化物累積。隨著研究的廣泛展開，鐵死亡被發(fā)現參與了多種神經系統疾病的病理生理過程。在抑郁癥患者/動物模型中，同樣觀察到鐵沉積和鐵死亡相關基因變化［27，30］。隨著這些現象的發(fā)現，近幾年針對抑郁中的鐵代謝紊亂的治療研究也應運而生，比如鐵離子螯合劑去鐵酮［41］和DFO［42］，可改善鐵死亡引發(fā)抑郁癥模型出現的行為認知障礙；部分藥物的抗抑郁功效也被發(fā)現與調節(jié)鐵死亡相關，如自由基清除劑依達拉奉［55］、氯胺酮［57］、抗抑郁藥氟西汀以及中藥逍遙散［3］等，盡管目前對鐵死亡和抗抑郁的相關研究還較少，且主要集中于動物實驗，但展現出的良好結果為接下來靶向抑郁癥中的鐵死亡治療提供了基礎和信心。

本文匯總并討論了鐵死亡參與抑郁癥發(fā)病機制的可能性，表明鐵沉積可能參與了抑郁癥的發(fā)展進程，鐵代謝途徑被認為是抗抑郁治療的潛在靶點，針對抑郁癥中的鐵死亡治療將顯著提高抗抑郁治療的效果，然而，實際應用也面臨著諸多困難。首先，抑郁癥屬于精神障礙，帶有極強的主觀性，研究對象、研究時長或生活環(huán)境的不同和變化均會導致結果偏差，這些均增加了研究的不穩(wěn)定性和復雜性。其次，抑郁癥與大腦中交錯復雜的神經網絡異常相關，腦組織中的鐵穩(wěn)態(tài)也受到多種因子的精密調控，不同細胞對鐵需求或表達的鐵調控基因也有所不同。綜上，目前，抑郁癥與鐵死亡之間的因果關系及相關機制尚未明確，但已有研究證明鐵沉積引發(fā)的鐵死亡在抑郁發(fā)生過程中起著重要作用。因此，進一步深入探究抑郁癥與鐵死亡相關的機制，將為尋找有效的抗抑郁治療藥物提供科學依據。最后，鐵缺乏和鐵沉積均會促進抑郁樣行為發(fā)生，如何準確平衡體內鐵含量，在不誘導疾病發(fā)生的同時又能滿足機體生理需求，這需要未來更深入地了解抑郁癥與鐵死亡相關的機制以解決這些問題。

作者貢獻：杜書琴負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；錢立鋒負責論文修訂和質量控制；熊烈、史漢強負責圖片的編輯、整理；石彥波負責論文修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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