林方珩

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院血液內(nèi)科，泉州 362000

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種來源于成熟B 細(xì)胞的侵襲性腫瘤，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常見的類型，在全球成人NHL 中占比近30%[1]，中老年發(fā)病居多，男性略多于女性，病理類型復(fù)雜，臨床異質(zhì)性大[2]。

老年DLBCL 患者的總體生存情況不佳。利妥昔單抗（Rituximab，R）聯(lián)合化學(xué)藥物治療即“R+化療”方案可有效延長老年DLBCL 患者的生存率。雖然“R-CHOP”（即利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）化療方案使得DLBCL 患者的生存率大大提高,但由于臨床與病理診斷的異質(zhì)性與復(fù)雜性,仍有一部分DLBCL 患者，存在難治與緩解后復(fù)發(fā)等現(xiàn)象[3]。故本研究探討了與老年彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者“R+化療”的不良預(yù)后相關(guān)的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本回顧性研究納入我院2019 年1 月至2022 年1 月收治確診的老年DLBCL 患者118 例。本研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；所有患者均根據(jù)2008 世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確診為DLBCL，且均有完整的臨床、實(shí)驗(yàn)室及病理、治療與隨訪資料；所有患者均已接受至少6 個周期“R+化療”方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜60 歲；合并其他惡性腫瘤的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者；合并肝腦腎等重要器官疾病；臨床資料不全。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者的性別、年齡等一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床治療及預(yù)后隨訪信息。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括、Epstein-Barr 病毒（EBV）感染情況、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（LMR），乳酸脫氫酶（LDH）、血β2微球蛋白等。

EBV 感染情況包括外周血檢測EBV-DNA、EBV抗體，病理檢測EBER（EBV 編碼的小RNA）、LMP（潛伏膜蛋白），其中任何一項(xiàng)為陽性視為EBV 感染。

LMR 正常范圍為1.833～32；外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍為（1.1～3.2）×109/L，外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍為（0.1～0.6）×109/L。

血β2微球蛋白正常范圍為1～3 mg/L。

1.2.2 治療方案 所有納入病例全部進(jìn)行了至少6 個周期“R+化療”方案治療（即利妥昔單抗聯(lián)合化療，包括R-CHOP、R-CVP、R-GDP、R-ICE、R-EPOCH、R-ESHAP 等方案）。

1.3 預(yù)后隨訪 在患者進(jìn)行6 個周期“R+化療”治療結(jié)束時進(jìn)行療效評估。病情達(dá)部分緩解以上（即部分緩解或完全緩解）為療效好；病情無改善甚至進(jìn)展（即疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展）為療效差。通過電話、網(wǎng)絡(luò)結(jié)合門診、住院資料對所有患者進(jìn)行隨訪。根據(jù)療效不同，分為良好預(yù)后組及不良預(yù)后組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)分析及Fisher 確切概率法；將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，確定與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以約登指數(shù)最大切點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定LMR 臨界值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入118 例患者。其中，男71 例（60.17%）；年齡60～92 歲，平均年齡（69.56±6.35）歲；EBV 感染者31 例（26.27%），LDH 升高者65 例（55.08%）；血β2微球蛋白升高者43 例（36.44%）。

2.2 不同預(yù)后分組患者臨床特征的單因素分析 單因素分析顯示，患者的年齡、LMR 降低、EBV 感染、LDH 升高、血β2微球蛋白升高在良好預(yù)后組和不良預(yù)后組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。性別兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 不同預(yù)后分組的臨床特征比較 [例（%）]

2.3 與老年DLBCL 患者6 周期“R+化療”效果相關(guān)的多因素分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即年齡、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白，納入多因素Logistic 回歸分析，分析結(jié)果提示EBV 感染、LMR 降低、血β2微球蛋白升高是影響老年DLBCL 患者“R+化療”治療效果的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 與老年DLBCL患者6周期“R+化療”效果相關(guān)的的多因素Logistic回歸分析

2.4 LMR 判斷6 周期“R+化療”良好預(yù)后的臨界值 繪制受試者工作特征（ROC）曲線，LMR 范圍0.553～7.95，中位LMR2.305。ROC 曲線顯示，LMR 的最佳臨界值為2.395，靈敏度為66.7%，特異度為90.7%，ROC 曲線下面積（AUC）為0.814，95%CI0.733～0.894，P＜0.001（圖1）。118 例 老年DLBCL 患者中，高LMR 組（LMR ≥2.395）64例（54.24%），低LMR 組（LMR ＜2.395）54 例（45.76%）。

圖1 LMR評價化療后良好預(yù)后的ROC曲線分析

3 討論

淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一，DLBCL是非霍奇金淋巴瘤眾多分型中最常見的亞型，65 歲及以上DLBCL 患者占發(fā)病人群的54%，其5 年相對生存率隨著年齡增長呈下降趨勢。這與老年患者可能合并預(yù)后更差的基因突變，且基礎(chǔ)疾病較多、身體機(jī)能較差，更難耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，易出現(xiàn)不良反應(yīng)等有關(guān)[4]。因此對于年老體弱的DLBCL 患者，如何找到低毒且有效的治療方案，提高生存時間、生活質(zhì)量，已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)。

由于DLBCL 在臨床特征、形態(tài)學(xué)、分子遺傳學(xué)、預(yù)后等方面具有高度的異質(zhì)性[5]，國際淋巴瘤預(yù)后因素研究組建立了國際預(yù)后指數(shù)（IPI），包括年齡、AnnArbor 臨床分期、體能狀態(tài)評分（ECOG）、血清乳酸脫氫酶水平（LDH）和結(jié)外臟器累及數(shù)目共5 個臨床指標(biāo)，將DLBCL 患者分為低危、中低危、中高危、高危4 級危險分層。有學(xué)者更將LDH 水平和年齡進(jìn)一步細(xì)化分層，結(jié)合結(jié)外受累部位（骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胃腸道、肺），構(gòu)建了改良國際預(yù)后指數(shù)（NCCN-IPI）預(yù)后模型進(jìn)行危險分層[6]。2017 年Montalban 等[7]利用GLTAMO 網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)構(gòu)建了一個關(guān)于“R-CHOP”類方案的GLTAMO-IPI 預(yù)后模型，它在IPI 基礎(chǔ)上加入了血清β2-微球蛋白，同樣分為4 級危險分層。研究發(fā)現(xiàn)，GELTAMO-IPI 比NCCNIPI 及IPI 更能篩選出高?；颊?，同時不受結(jié)外累及部位及治療方案、強(qiáng)度等的影響。血清免疫標(biāo)志物包括LDH、血β2-微球蛋白、外周血血紅蛋白、外周血淋巴細(xì)胞（ALC）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（AMC）及淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）、白蛋白、C 反應(yīng)蛋白、血清免疫球蛋白及游離輕鏈等也相繼被證實(shí)與預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，患者的年齡、LMR、EBV 感染、LDH、血β2微球蛋白都與老年DLBCL 患者“R+化療”治療療效有關(guān)。表明高齡、LMR 降低、EBV 感染、高水平的LDH、血β2微球蛋白升高，合并這些情況的老年DLBCL 患者，經(jīng)過6 周期“R+化療”的治療療效差，預(yù)后不佳。

既往研究發(fā)現(xiàn)白蛋白＜3.5 g/dl、β2-微球蛋白＞3.0 mg/L 是DLBCL 的獨(dú)立不良預(yù)后因素[8]，也與本研究一致。本研究結(jié)果還顯示，LMR ＜1.83 組的老年DLBCL 患者，經(jīng)6 周期“R+化療”治療療效明顯差于LMR 介于1.833～32 組的患者，進(jìn)一步繪制ROC 曲線顯示，LMR 的最佳臨界值為2.395，說明老年DLBCL 患者，初診時高水平的LMR 可能預(yù)后較好，而LMR 在2.395 時，老年DLBCL 患者通過6 周期“R+化療”取得的治療效果最佳。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南推薦以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的“R-CHOP 方案全身化療±受累野放療”作為DLBCL 的一線治療。對老年體健的DLBCL 患者，每3 周一次、共6 周期的R-CHOP 方案是一線治療的基石，延長到8 周期或每14 天一周期的方案并無提高獲益，卻增加毒性。無蒽環(huán)類藥物或含脂質(zhì)體阿霉素的治療方案最常用于具有心血管合并癥的患者，也可用于80～84 歲的虛弱患者或＞85 歲無合并癥的患者。目前推薦使用依托泊苷或吉西他濱替代阿霉素的治療方案如R-GVCP、R-CEOP及R-GemOx 等，這些治療方案的療效相對于標(biāo)準(zhǔn)治療并不遜色，但藥物毒性反應(yīng)和化療耐受性差等因素，卻導(dǎo)致了這些方案在老年DLBCL 人群中的應(yīng)用受到限制。對于初治DLBCL，標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 方案無爭議，但仍有30%～40%的DLBCL 患者采用包括“R-CHOP方案”的標(biāo)準(zhǔn)化療后，會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治[9]。因此，全球研究者也在探索能夠超越R-CHOP 的新治療方案，于是更多的治療靶點(diǎn)和改良化療方案成為新的選擇[10]。隨著二代測序檢測方法的普及靶向免疫治療藥物的發(fā)展，化療地位近年來開始動搖，淋巴瘤領(lǐng)域新藥時代來臨。新藥時代，平衡安全性與療效仍然是一個難題，重要前提依然是精準(zhǔn)篩選高?；颊摺€體化探索創(chuàng)新治療模式，才能取得臨床獲益最大化。

總之，隨著人口老齡化，老年DLBCL患者接受“R+化療”治療比例逐年增多。在淋巴瘤新藥時代，如何才能在初診時預(yù)測未來治療風(fēng)險并提供個體化治療方案，成為當(dāng)今討論的熱點(diǎn)。分子學(xué)檢測因經(jīng)濟(jì)花費(fèi)大、技術(shù)要求嚴(yán)格及需要新鮮冷凍的組織標(biāo)本等原因難以在老年DLBCL 患者中廣泛應(yīng)用，而血液學(xué)指標(biāo)的檢測簡單便捷、性價比高、無創(chuàng)無痛，探討這些指標(biāo)與治療預(yù)后的關(guān)系，可對患者進(jìn)行危險分層評估，預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸及指導(dǎo)臨床治療，從而對患者實(shí)現(xiàn)個體化治療，以最大化延長老年DLBCL 患者的生存時間，提高生活質(zhì)量。