倪夢婷 王素霞

隨著社會生活節(jié)奏加快，女性來自家庭、職場及學習壓力也日益增加，導致不孕率逐年攀升。中醫(yī)治療不孕癥有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗，《傅青主女科》是極具影響的經(jīng)典婦科專著，“種子篇”中設十篇專治不孕，十癥分創(chuàng)十方，為后世臨床治療不孕癥提供了理論指導，臨床效果有目共睹。開郁種玉湯出自《傅青主女科·種子·嫉妒不孕》篇，是治療女性不孕癥的基礎方之一，對嫉妒不孕有很好療效。

1 肝郁不孕的中西醫(yī)認識

祖國醫(yī)學中，情志因素是重要致病因素之一，不良情志可使氣機紊亂，《素問·舉痛論》中有言“百病生于氣”，《格致余論·陽有余陰不足論》曰“司疏泄者肝也”，肝疏通全身之氣機并調(diào)暢情志，其性喜條達而惡抑郁，情志太過則會影響肝之氣機，氣機不利，郁而成病。《備急千金方》曰：“女子嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，加之慈戀愛憎，嫉妒憂恚，染著堅牢，情不自抑?！迸痈资芷咔橹螅覟椤皻庥杏喽蛔恪敝w，氣分本就偏盛，加之憂愁思慮積聚于內(nèi)不能排遣，氣道逆而不行，日久肝之滯也，導致沖任-胞宮軸功能失調(diào)。傅氏在“嫉妒不孕”一節(jié)中記載：“婦人有懷抱素惡不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎……若三部脈郁，肝氣必因之而更郁，肝氣郁則心腎之脈必致郁之極而莫解……其郁而不能成胎者，以肝木不舒，必下克脾土而致塞……帶脈之氣既塞，則胞胎之門必閉?！备凳弦炎⒁獾角橹疽蛩厥窃斐刹辉械闹匾蛩?，原文中病機已明：心情抑郁、焦慮或是暴怒，肝氣郁結(jié)，肝失調(diào)達而致脾氣郁滯，沖任不能相資，則不能攝精成孕；抑或肝郁克脾，脾虛生濕，濕聚成痰，痰阻沖任之氣下達帶脈，帶脈之氣閉塞，精氣不得下泄，以致不能成孕。

美國生殖醫(yī)學學會和生殖內(nèi)分泌協(xié)會明確了心理應激成為性功能及生育的一大障礙[1]，應激使女性產(chǎn)生抑郁、焦慮等不良情緒，干擾生殖軸各個層次的生殖功能，抑制大腦水平的性欲、獎勵和交配行為，頻繁刺激下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO）、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）及下丘腦-垂體-甲狀腺軸，引起性激素、類固醇皮質(zhì)激素、甲狀腺激素的異常改變，抑制排卵、影響卵巢儲備功能或引起子宮、輸卵管痙攣，宮頸黏液分泌異常，盆腔充血及性功能障礙等，造成不孕或影響不孕的治療。

2 開郁種玉湯方義淺析

為解四經(jīng)之郁，開胞胎之門，傅氏自創(chuàng)開郁種玉湯，原方組成：白芍、白術、當歸、香附、丹皮、茯苓、花粉，其為丹梔逍遙散的變方，去柴胡為香附，去焦山梔、薄荷、生姜，再加天花粉而成。

香附較柴胡更添理氣、調(diào)經(jīng)之功效，開郁氣而調(diào)諸氣，較柴胡更為精當。婦人不孕多虛，肝郁后虛者益虛，故重用白芍至一兩，可大滋肝中之血，而后虛者不虛，郁者不郁也，如此燥中有潤而肝舒，血足而郁尤易解也。當歸性走而不守，順應肝喜條達之特性，引血歸經(jīng)，使氣血各有所歸，氣血得歸，肝不郁也。且當歸與白芍相配，二者糾其偏，動靜結(jié)合，有通有榮，共奏養(yǎng)血補血之功。方中實脾用白術，再加茯苓以滲濕，兩藥相使為用，白術苦能燥濕，茯苓淡能利濕，一燥一滲，使水濕除而脾氣健，脾氣健運就能運化多余的水濕，顯其平補平利之妙。傅氏用白術，不僅補脾益胃、健化中州，更在于其擅補任督而利腰臍，陳士鐸釋：“白術利腰臍之氣，原是利腎中之濕也。濕去而腰臍自利矣，而且濕去而瀉止，瀉止而脾健?！薄侗静菪戮帯费裕骸败蜍呃氈?。白術配伍茯苓，腰臍之氣與血均無積住之虞，任脈通而達帶脈，帶脈開而胞胎之門開也。牡丹皮活血之余可以涼散，調(diào)和于心、肝、腎之際，滋腎而清其肝中之木，使木不助心包之火。血行瘀散，木達風清，肝熱自退也。血不妄行則沖任沖，血海盈則孕期可待矣。天花粉氣寒，“稟天冬寒之水氣”，能“退五臟郁熱”，其苦寒可以清心火。郁火久之必傷津陰虛，花粉清潤能補陰虛。丹皮花粉相伍，心肝君相之火上下兩清；丹皮辛散，花粉通絡，能通能散，則腰臍之氣可利也。

傅氏在用藥的炮制之法上用意頗深：酒炒香附增其行走經(jīng)絡之力，更開四經(jīng)之郁；酒炒白芍降其酸斂之性，以防酸斂過度致肝郁更甚，增其調(diào)經(jīng)柔肝之效；酒洗當歸、丹皮則是借酒之能行能散，順肝升散調(diào)達之性；白術土炒后辛味得制，守而不走，固泄利，迅速達到補中焦脾胃的作用，更增其入脾、健脾之性。傅氏認為肝郁多因虛，解郁慎用辛燥而重在“養(yǎng)陰血，健脾氣”。審視全方，傅氏用藥配伍以疏肝解郁為主，兼顧脾腎二臟，并且重視調(diào)理氣血。正如傅氏所云：“此方之妙，解肝氣之郁，宣脾氣之困，而心腎之氣亦因之俱舒，所以腰臍利而任、帶通達，不必啟胞胎之門，而胞胎自啟?！?/p>

3 肝郁不孕的現(xiàn)代機理研究

3.1 肝郁與卵巢儲備功能

卵巢儲備功能，即評估卵巢中的剩余卵子數(shù)量、質(zhì)量，女性的生殖潛能取決于良好的卵巢儲備。心理應激可導致卵泡液中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、卵巢內(nèi)局部調(diào)控因子生長分化因子-9 處于低水平狀態(tài)，可能會改變卵巢的正常功能，降低卵細胞質(zhì)量和生育能力[2]。一項包括576 名不孕女性的橫斷面研究[3]表明，不孕婦女的心理壓力與抗繆勒氏管激素水平降低之間存在顯著相關性。

3.2 肝郁與子宮內(nèi)膜容受性

子宮內(nèi)膜容受性（ER）指子宮內(nèi)膜允許胚胎在子宮腔內(nèi)進行定位、黏附、穿透、種植及著床的能力，約2/3的胚胎種植失敗結(jié)局可歸因于不良的子宮內(nèi)膜因素[4]。子宮內(nèi)膜厚度是評價ER 最經(jīng)典、最廣泛的指標，適宜的子宮內(nèi)膜厚度是胚胎著床的重要條件，內(nèi)膜過薄妊娠率會降低[5]。心理應激源可直接作用于子宮內(nèi)膜的局部微環(huán)境，子宮內(nèi)膜中的雌激素相關應激分子將在人體應激條件下影響子宮內(nèi)膜的重塑，與壓力相關的BDNF 亦在不同壓力條件下對子宮內(nèi)膜細胞的增殖起關鍵作用[6]。子宮內(nèi)膜血流參數(shù)是預測ER 的可靠指標。心理應激對子宮內(nèi)膜血流的影響與神經(jīng)內(nèi)分泌有關，壓力會影響一氧化氮、乙酰膽堿和5-羥色胺的神經(jīng)遞質(zhì)代謝，導致子宮內(nèi)膜血流減少[7]。壓力源刺激兒茶酚胺受體，導致血管收縮，從而減少子宮血流量；壓力存在時，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素升高，使雌激素水平下降、血管緊張素Ⅱ增加，促使子宮基底動脈和螺旋動脈收縮，從而增加外周血管壓力，血流減少[8]；壓力會導致持續(xù)的內(nèi)皮細胞功能障礙，增加子宮內(nèi)膜血管通透性，血管舒張功能下降，收縮增加，血容量減少。心理壓力通過內(nèi)分泌激素干擾子宮內(nèi)膜的功能，一項研究表明[9]急性應激可通過抑制促性腺激素釋放激素的分泌抑制HPO 軸，從而抑制垂體促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的釋放，干擾卵泡期生殖激素的時間過程。

3.3 肝郁與輔助生殖技術

輔助生殖技術（ART）的發(fā)展為不孕患者帶來了福音，但ART 是不孕癥患者經(jīng)歷了長期治療，尋求多種方法探求無果后的選擇，且較低的妊娠率（鮮胚移植妊娠率為51.9%，凍融胚移植妊娠率為52.2%）[10]仍給不孕患者帶來巨大的心理負擔。接受體外受精（IVF）治療的婦女在治療期間、卵母細胞取回當天、胚胎轉(zhuǎn)移期間及等待治療結(jié)果的兩周內(nèi)，焦慮和抑郁程度升高[11]。前瞻性研究的薈萃分析表明[12]，心理應激與ART 降低臨床妊娠率之間存在微小但具有統(tǒng)計學意義的關聯(lián)；一項前瞻性研究表明[13]，在IVF 治療中，生育壓力會導致卵巢功能反應變差或卵母細胞數(shù)量減少。一項系統(tǒng)回顧[14]揭示了心理干預措施對接受IVF 夫婦的焦慮水平、懷孕率和婚姻功能具有積極作用。

4 開郁種玉湯的臨床研究

4.1 原因不明的不孕癥

張靜[15]納入90 例肝郁腎虛型不明原因不孕癥患者，結(jié)果顯示加減開郁種玉湯顯著改善其中醫(yī)癥狀，并可減輕患者生育壓力、改善ER 指標及神經(jīng)內(nèi)分泌水平，臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率與期待療法組相比有升高趨勢，且加減開郁種玉湯聯(lián)合團體心理治療較單純中藥治療可進一步減輕應激反應，改善ER 指標及神經(jīng)內(nèi)分泌指標，較期待療法組妊娠結(jié)局顯著改善。鄭飛月[16]納入64 例肝郁型不明原因不孕癥患者，觀察撳針聯(lián)合開郁種玉湯治療肝郁型不孕癥的療效，結(jié)果顯示撳針聯(lián)合開郁種玉湯能有效緩解患者肝郁癥狀，提高妊娠率。譚淵之[17]于經(jīng)前期和行經(jīng)期應用開郁種玉湯加減、經(jīng)后期運用五子衍宗丸加減，配合針灸調(diào)經(jīng)法治療肝郁腎虛型不明原因不孕癥患者9 個月后，患者經(jīng)前煩躁易怒、精神抑郁、腰膝酸軟、精神疲倦等方面明顯好轉(zhuǎn)，妊娠率67.5%，F(xiàn)SH、LH、睪酮指標和治療前相比明顯降低，雌二醇水平明顯升高。

4.2 排卵障礙性不孕

班勝[18]納入無排卵性肝郁腎虛不孕癥患者50 例，試驗組內(nèi)服加減開郁種玉湯，對照組口服枸櫞酸克羅米芬，結(jié)果顯示在妊娠率、排卵率、基礎體溫、中醫(yī)癥狀的改善方面，試驗組均優(yōu)于對照組，本方能顯著改善患者臨床癥狀，通過對HPO 調(diào)整，使生殖軸各方面達到動態(tài)平衡，從而促使卵泡的發(fā)育和排卵，提高受孕率。于曉妹[19]納入60 例氣滯腎虛型卵泡發(fā)育不良型不孕癥患者，予開郁種玉湯加減配伍促排卵方藥或促黃體方藥，觀察患者妊娠、有排卵、基礎體溫雙相、黃體功能改善的總有效率為92.6%。翟瑞軍[20]應用開郁種玉湯聯(lián)合西藥治療肝郁腎虛型未破裂卵泡黃素化綜合征，總有效率為97.2%。

4.3 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）

叢慧芳等[21]研究證實了30 例患者應用IVF-ET 技術輔以開郁種玉湯治療后，肝郁腎虛癥狀較前明顯改善，前后對比有統(tǒng)計學意義。治療組自然妊娠率及臨床妊娠率明顯提高，故可認為開郁種玉湯提高妊娠率的同時，可有效改善IVF-ET 過程中患者產(chǎn)生的焦慮癥狀，提高患者生活質(zhì)量。